비타민 D로 노화의 주요 징후를 개선하기

비타민 D로 노화의 주요 징후를 개선하기: 잘못된 통념을 바로잡아보자

 

논문의 출처: https://www.mdpi.com/2072-6643/16/6/906

 

Nutrients 2024, 16(6), 906; https://doi.org/10.3390/nu16060906 Submission received: 5 February 2024 / Revised: 8 March 2024 / Accepted: 12 March 2024 / Published: 21 March 2024 (This article belongs to the Special Issue Calcium, Vitamin D and Aging in Humans)  

 

노화는 여러 복잡하고 다인성적인 과정의 결과이며, 다양한 요인이 작용하여 노화 관련 질병에 대한 내재적 취약성과 감수성을 증가시킵니다. 노화의 특징은 정교하게 조절되고 긴밀하게 상호 연결된 일련의 생물학적 메커니즘으로, 생물학적 변화를 유발하거나 이에 기여하며 여러 노화 관련 질병을 예측하게 합니다. 이러한 특징들 사이의 복잡한 세포 및 세포 간 연결망은 다면발현 효과를 가진 물질 연구의 잠재적 표적이 될 수 있습니다. 비타민 D(VitD)는 근육과 뼈 건강뿐만 아니라 비타민 D 수용체(VDR)의 광범위한 존재로 인해 여러 골격 외 영역에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. VitD와 VDR은 노화 네트워크의 특징들을 표적으로 삼을 수 있는 잠재적인 분자입니다. 현재까지 인간에서 VitD가 노화 특징에 미치는 잠재적 효과에 대한 연구는 부족하며, 주로 전임상 모델에 기반한 연구입니다. 비록 연구 규모가 작고 대상 집단이 이질적이긴 하지만, 인체 대상 연구 결과는 비타민 D가 노화 및 질병의 주요 징후에 조절 효과를 나타낸다는 것을 시사합니다. 그러나 비타민 D의 다면적인 효과와 노화 징후에 미치는 영향을 명확히 규명하고, 임상적 적용 및 잠재적인 결론을 도출하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

 

키워드:노화 ; 비타민 D ; 노화의 특징 ; 임상 연구

 

1. 서론

 

노화는 복잡하고 다인성적인 과정으로, 장기 기능의 점진적인 저하와 노화 관련 질병 및 사망 위험 증가를 특징으로 합니다[ 1 , 2 ]. 생물학적 수준에서 노화는 다양한 기전과 경로에 의해 발생하는 손상이 축적되는 보편적인 과정이며, 이러한 기전과 경로는 노화의 "특징"으로 정의됩니다[ 3 ]. 이러한 특징은 생리적 노화 과정에서만 나타나는 것이 아니라, 노화 관련 변화와 밀접한 관련이 있으며, 노화 관련 질병 및 임상 표현형과 관련된 변화를 수년 앞서 예측하는 경우가 많습니다. 따라서 노화의 특징과 관련된 기전을 더 잘 이해하는 것은 장기 및 시스템의 노화 관련 구조적, 기능적 변화의 궤적을 조기에 식별, 예측 및 조절하는 데 매우 중요합니다. 더욱이, 노화 특징을 실험적으로 조작하면 노화 과정과 질병 관련 병리학적 변화를 악화시키거나 완화할 수 있습니다.

 

현재까지 포유류는 노화의 12가지 생물학적 특징, 즉 유전체 불안정성, 텔로미어 마모, 후성유전적 변화, 단백질 항상성 상실, 거대자가포식 기능 장애, 영양소 감지 조절 장애, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기세포 고갈, 세포 간 소통 변화, 만성 염증 및 장내 미생물 불균형[ 2 ]으로 특징지어집니다. 이러한 특징들은 노화 과정에 수반되는 변화 및 메커니즘의 생분자적이고 시간 의존적인 발현이며, 노화 가속 실험과 잠재적으로 노화 감속 개입을 가능하게 합니다[ 4 ].

 

다음 절에서 이러한 특징들이 광범위하게 논의되었지만, 이러한 특징들이 단일한 독립적인 원인으로 작용하는 것은 아니라는 점을 인식하는 것이 중요합니다. 이러한 특징들은 매우 복잡하고 상호 연관되어 있으며, 노화 및 노화 관련 질병 과정의 일부 또는 모든 특징을 설명하는 데 있어 서로를 보완합니다[ 5 ]. 특징들은 개별적으로 또는 시너지 효과를 통해 일차적, 길항적, 통합적 메커니즘으로 인해 분자 및 세포 손상을 초래할 수 있습니다. 이러한 손상의 누적 효과는 일반적으로 부정적이며 노화 관련 질병의 시작과 진행에 기여할 수 있습니다.

 

노화의 주요 특징들 사이의 기계적 관계를 이해하고 이러한 과정을 조절하는 개입 방법을 파악하는 것은 노화 현상이 더 일찍 나타날 때 개입하여 노화 관련 질병을 예방하는 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

비타민 D(VitD)는 근골격계 구조와 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있으며, 특히 혈장 비타민 D 수치가 부족한 노인에서 낙상, 골절, 운동 장애 및 이동성 장애를 예방하는 데 효과적입니다[ 6 ]. 노화 과정에서 신체 기능 저하는 가속 노화의 첫 번째 표현형적 임상 특징으로 인식되며, 이는 근골격계 만성 질환의 발병과 장애 부담에 선행하고 기여합니다[ 7 , 8 , 9 ]. 노화는 1,25(OH)2D3에 대한 민감도 감소로 인해 비타민 D 결핍 및 비타민 D 기능 장애의 가능성을 높입니다. 이는 연령 관련 비타민 D 수용체(VDR) 발현 감소, 피부 비타민 D 합성 장애 및 비타민 D 대사 효소 발현 변화의 복합적인 영향으로 발생합니다. 또한, 영양 부족과 일조량 감소는 장기 요양 시설 수혜자에게서 흔히 나타나는데, 이들은 비타민 D 결핍 위험이 특히 높은 집단입니다[ 10 ]. 따라서 임상 진료 지침에서는 혈청 비타민 D 수치가 25 nmol/L 미만이면 비타민 D 결핍(비타민 D 저하증), 25~50 nmol/L이면 불충분, 50 nmol/L 이상이면 충분으로 간주해야 한다고 명시하고 있습니다[ 11 ]. 비타민 D는 골격 건강 외에도 광범위한 전임상 연구와 일부 임상 연구를 통해 뼈 외에도 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 심근 세포, 주위 세포, 신경 줄기 세포, 뉴런, 성상 세포, 미세아교 세포, 섬유아세포, 조골 세포, 상피 세포, 지방 세포, 근세포, 단핵구 및 대식세포를 포함한 여러 조직에 존재하는 1α-hydroxylase 효소를 통해 다기관 수준에서 골격 외적인 이점을 제공한다는 것이 입증되었습니다.

 

비타민 D의 내분비, 세포내분비 및 주변분비 작용은 노화 과정 및 다기관 질환과 관련된 연령 관련 병리학적 변화를 완화하는 데 관여할 수 있음을 시사합니다[ 12 ]. 일부 연구에서는 비타민 D 수치가 낮은 사람이 적정 수준인 사람보다 생물학적으로 더 나이가 많다는 점을 들어, 비타민 D가 후성유전학적 수준에서 생물학적 연령에 영향을 미친다고 제안합니다[ 13 ]. 또한, 비타민 D는 특히 심혈관 질환과 같은 연령 관련 질환과 관련하여 광범위하게 연구되어 왔습니다. 비타민 D 수치가 낮으면 관상동맥 질환, 심근경색 및 심부전 위험이 증가한다는 증거가 있습니다. 비타민 D 보충제는 심혈관 질환의 발생 및 진행에 대한 보호 효과를 보여주었습니다[ 14 ]. 따라서 비타민 D 결핍과 관련된 비골격계 질환의 예방 또는 개선을 위해 비타민 D 보충제의 효과를 검증하기 위한 무작위 임상 시험이 수행되었습니다. 결과는 다소 엇갈렸지만, 비타민 D 수치가 낮은 경우 세포 항상성 조절, 산화 및 염증 손상 억제, 세포 노화 방지 등을 통해 노화 과정에 상당한 영향을 미친다는 점을 뒷받침합니다.

 

본 서술적 고찰은 비타민 D가 노화 관련 변화를 조절하여 질병 및 노쇠를 유발하거나 예방하는 효과에 대한 기존 연구 결과를 종합적으로 검토하는 것을 목표로 합니다. 궁극적으로 비타민 D가 노화의 주요 징후를 완화하는 데 효과적인 개입 방법이 될 수 있는지, 나아가 건강한 노화를 촉진하거나 다발성 장기 질환을 예측하여 노화 관련 변화를 늦추는 데 기여할 수 있는지를 규명하고자 합니다.

 

2. 방법

 

본 논문의 목적을 달성하기 위해, PubMed와 Embase 데이터베이스에서 “비타민 D”와 이전에 기술된 노화의 주요 특징들(예: “유전체 불안정성”, “텔로미어 마모”, “후성유전적 변화”, “단백질 항상성 상실”, “자가포식 기능 장애”, “영양소 감지 조절 이상”, “미토콘드리아 기능 장애”, “세포 노화”, “줄기세포 고갈”, “세포 간 소통 변화”, “만성 염증”, “장내 미생물 불균형”)을 포함하는 키워드를 사용하여 검색을 수행했습니다. 검색 범위는 인간을 대상으로 한 연구로 제한했습니다. 일반적인 개념에 관한 문헌을 제외하고, 지난 10년간 발표된 영어 문헌(최종 검색은 2024년 1월에 수행됨)을 포함했습니다.

 

3. 노화의 특징

 

최초 보고 후 10년이 지난 2023년, Lopez-Otìn 등은 노화의 특징을 재검토하여 노화의 공통 분모 목록을 확장했습니다[ 2 ]. 포유류를 중심으로 다양한 유기체에서 확인된 이러한 특징은 세 가지 주요 기준을 충족합니다. 첫째, 노화에 수반되는 변화 또는 변형의 시간 의존적인 분자적 또는 세포적 발현입니다. 둘째, 이러한 특징을 실험적으로 조절하면 노화 과정이 가속화될 수 있으며, 이러한 특징을 표적으로 하는 치료적 개입은 노화 관련 과정을 늦추거나, 멈추거나, 되돌릴 가능성이 있습니다. 노화의 특징은 현재 1차적, 길항적, 통합적 특징으로 분류됩니다. 1차적 특징은 세포 손상의 원인 인자이며, 유전체 불안정성, 텔로미어 마모, 후성유전적 변화, 단백질 항상성 상실 등을 포함합니다. 길항적 특징에는 영양소 감지 조절 장애, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화 등이 있습니다. 이러한 기전들은 초기에는 주요 특징으로 인한 손상을 상쇄하지만, 우연히 또는 장기간 경로 자극이 지속되면 길항 기전이 해로워져 노화와 관련된 유해한 변화와 과정이 누적됩니다. 줄기세포 고갈, 세포 간 소통 변화, 만성 염증, 장내 미생물 불균형과 같은 통합적 특징들은 다른 손상 기전들과 상호 연결되어 있으며, 이러한 모든 요소들이 종합적으로 노화 관련 기능 저하에 기여합니다( 그림 1 ).

 

 

 

그림 1. 왼쪽은 질병과 노화 징후 간의 관계를 뒷받침하는 전임상 데이터이고, 오른쪽은 비타민 D가 노화 징후에 미치는 잠재적 영향에 대한 임상적 증거입니다. 범례: 화살표의 굵기는 이용 가능한 증거의 양을 나타냅니다.

 

노화의 특징들은 서로 밀접하게 연관되어 있으며, 복잡한 상호작용을 통해 각각의 특징들이 다른 특징들의 영향에 기여하고 악화시킨다. 유전체 불안정성은 후성유전적 변화(예: TET2와 같은 후성유전적 조절인자의 기능 상실 돌연변이를 통해), 단백질 항상성 상실(예: 돌연변이되거나 잘못 접힌 단백질 생성으로 인해), 거대자가포식 기능 장애(예: 자가포식이 과잉 중심체, 핵외 염색질 및 세포질 DNA를 제거하는 능력으로 인해), 영양소 감지 조절 장애(예: SIRT6는 DNA 복구에 관여하지만 영양소 부족에도 반응하는 NAD+ 센서이기 때문에), 미토콘드리아 기능 장애(예: mtDNA 돌연변이로 인해), 세포 노화(예: DNA 손상이 노화를 유발하기 때문에), 세포 간 소통 변화(예: 소통 경로 활성화 저해를 통해), 만성 염증(예: CHIP 및 세포질로의 DNA 유출이 염증을 유발하기 때문에), 그리고 장내 미생물 불균형(예: 장내 세포의 돌연변이가 장내 미생물 불균형을 촉진하는 반면, 특정 미생물 단백질 및 대사산물은 조절인자로 작용하기 때문에)과 상호작용합니다. 돌연변이원). 또한 노화는 염증을 유발할 수 있으며, 이는 미토콘드리아 기능 장애와 유전체 불안정성을 악화시킬 수 있습니다. 반면에 후성유전적 변화는 p16 및 p21과 같은 단백질의 상향 조절을 포함하여 노화를 촉진하는 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다. 다시 말해, 단백질 항상성 손실로 인해 잘못 접히고 손상된 단백질이 축적되면 스트레스에 대한 반응으로 노화 경로가 활성화됩니다. 그런 다음 영양소 감지를 조절하는 mTOR 경로의 조절 장애는 미토콘드리아 기능 장애를 증가시키고 미토콘드리아의 생합성과 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 궁극적으로 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 ROS 방출 증가는 DNA 메틸화 및 히스톤 변형을 통해 후성유전적 변화를 유도할 수 있으며, 이는 미토콘드리아 기능 저하의 악순환을 초래합니다[ 15 ]. 특징들의 상호의존성은 노화 과정의 복잡성과 노화와 장기의 질병 역치 사이의 복잡한 연관성을 드러내고, 노화를 전체적으로 이해하고 질병으로 이어지는 기저 조절 또는 보상 메커니즘과 관련된 에너지 노력을 정량화할 수 있는 유기체의 거시적 생체지표를 찾아야 할 필요성을 강조합니다[ 16] .실제로, 특정 노화 특징의 실험적 강조 또는 약화가 다른 특징에 어떤 영향을 미치는지 여부와 그 방식은 분자 또는 세포 수준에서 유익하거나 해로운 영향을 즉시 드러내지 못합니다. 이는 질병 지표로서의 지속성이 본질적으로 떨어지기 때문에 시간이 지남에 따라 실패하는 길항적 또는 보상적 메커니즘이 작동하기 때문입니다. 또한, 노화가 모든 세포에서 공통적인 노화 경로로 수렴하는 세포 특징의 악화에 의해 유발되는지, 아니면 개별 세포 또는 조직에서 서로 다른 노화 경로를 초래하는 독립적인 메커니즘에 의해 발생하는지를 규명할 증거가 필요합니다. 노화 특징의 독립성 또는 상호의존성에 대한 더 나은 이해는 노화 속도를 조절하는 새로운 치료법이나 중재법 개발을 위한 합리적인 근거를 제공할 것입니다.

 

3.1. 유전체 불안정성

 

유전체 불안정성 경로는 외인성(화학적, 물리적, 생물학적) 요인과 내인성 문제(DNA 복제 오류, 염색체 분리 결함, 활성산소종(ROS), 자발적 가수분해 반응)로 인한 유전적 손상이 축적되는 것을 포함합니다. 이러한 손상 축적은 모자이크 현상을 유발하여 정상 노화와 병리적 노화가 공존하는 이유를 설명합니다. 돌연변이, 결실, 전위, 텔로미어 단축, 단일 가닥 및 이중 가닥 절단, 염색체 재배열, 핵 구조 결함, 바이러스 또는 전이인자 삽입으로 인한 유전자 파괴와 같은 DNA 손상은 유전자 및 전사 경로에 영향을 미쳐 조직 및 유기체 항상성을 손상시키는 기능 장애 세포를 초래합니다[ 2 ]. 이러한 변화가 줄기세포에 영향을 미쳐 줄기세포가 고갈되거나 조직 재생에서의 역할을 저해하게 되면 손상은 더욱 심각해져 노화 과정을 가속화하고 노화 관련 질병에 대한 감수성을 증가시킵니다[ 17 ]. DNA 복구 결핍은 노화와 연관되어 있으며, 돌연변이 핵 또는 미토콘드리아 부하를 줄이고 복구 메커니즘을 강화하거나 재조정하는 개입은 노화를 늦추고 노화 관련 질병의 발병을 지연시킬 수 있음을 시사합니다. 비타민 D는 이러한 맥락에서 잠재적인 개입으로 나타납니다[ 18 ].

 

3.2. 텔로미어 마모

 

텔로미어는 염색체 말단을 보호하고 유전체 안정성을 유지하는 뉴클레오티드 서열입니다. 텔로미어는 보호 복합체와 함께 세포 분열 주기 동안 유전 물질의 정확한 분리를 보장하고 DNA 복구 시스템을 보호합니다[ 19 ]. 세포 분열 주기 동안 복제 DNA 중합효소가 텔로미어 영역의 복제를 완료하지 못하면 나이가 들면서 텔로미어 캡이 짧아지고(즉, 텔로미어 마모) DNA 손상 반응 연쇄 반응이 활성화되어 세포 노화 또는 세포 사멸로 이어집니다[ 20 ]. 텔로머화효소 활성은 나이가 들면서 영향을 받으며, 텔로미어 단축은 세포 기능과 수명을 저하시키고 심혈관 질환, 악성 종양, 치매, 골감소증, 노쇠 등 여러 노화 관련 질환과 관련이 있습니다[ 21 ]. 특히, 텔로머라제 활성 결핍은 영향을 받는 조직의 재생 능력이 저하되는 특징을 갖는 폐섬유증, 재생불량성 빈혈 및 선천성 각화증과도 관련이 있습니다. 텔로미어 마모는 식단과 생활 방식을 포함한 내적 및 외적 요인에 따라 조절 가능하며 비타민 D로 인한 보호 효과에 대한 증거가 있습니다[ 22 ].

 

3.3. 후성유전적 변화

 

염색체는 유전 정보를 담고 있지만, 후성유전체는 그 중요한 정보의 기능적 활용과 안정성을 담당하며 유전자형과 표현형을 연결합니다[ 23 ]. 후성유전적 변화는 기본 DNA 서열을 변경하지 않고 발생하는 가역적이고 유전 가능한 메커니즘입니다. 후성유전적 변화는 자발적이거나 외부 또는 내부 영향에 의해 유발될 수 있으며, 일란성 쌍둥이와 같이 유전적으로 동일한 개인 간의 노화 패턴 차이를 설명할 수 있습니다[ 24 ]. DNA 메틸전달효소, 히스톤 아세틸화효소, 탈아세틸화효소, 메틸화효소, 탈메틸화효소를 비롯한 다양한 효소 시스템과 크로마틴 리모델링 또는 ncRNA 합성 및 성숙에 관여하는 단백질 복합체가 후성유전적 패턴의 생성 및 유지에 관여합니다. 노화에 영향을 미치는 주요 후성유전적 변화에는 DNA 메틸화 패턴의 변화, 히스톤의 비정상적인 번역 후 변형, 비정상적인 크로마틴 리모델링, 비코딩 RNA의 조절되지 않은 기능 등이 포함됩니다[ 2 ]. 비타민 D[ 13 , 25 ] 를 포함한 후성유전적 관련 화합물을 기반으로 한 식이 요법, 운동 및 약리학적 개입은 인간의 노화 및 노화 관련 질병을 표적으로 하는 가장 널리 받아들여지는 전략입니다[ 14 , 24 ].

 

3.4. 단백질 항상성 상실

 

단백질 항상성 상실은 세포 내외에 손상된 단백질 응집체(즉, 잘못 접힌 단백질, 산화된 단백질, 당화된 단백질 또는 유비퀴틴화된 단백질)가 축적되는 기저 메커니즘입니다. 단백질 항상성의 유지는 번역에서 분해에 이르기까지 다양한 단백질 항상성 네트워크 간의 긴밀한 조절과 상호작용을 필요로 합니다. 단백질 돌연변이는 단백질의 고유한 잘못 접힘 및 응집 경향을 증가시켜 건강한 상태를 유지하는 데 필요한 단백질 복구, 제거 및 분해 메커니즘을 포화시킵니다. 가속 노화에서는 잘못 접힌 단백질의 부담이 세포가 적절한 단백질 항상성을 유지하는 능력을 초과하여 세포 기능 장애를 초래합니다[ 1 ]. 시간이 지남에 따라 잘못 번역되어 잘못 접히거나 불완전한 단백질의 생산 증가, 번역 연장 속도 저하, 산화 손상 단백질의 축적은 세포 내 단백질 항상성 네트워크의 붕괴를 지속시킵니다. 이러한 변화는 세포 건강에 필요한 건강한 단백질의 접힘을 방해하는 샤페론의 기능을 저해하고, 손상에 대한 품질 관리 단백질 반응의 실패를 증가시킵니다. 여러 전임상 모델에서 신경퇴행성 질환에서 단백질 항상성 손실에 대한 증거가 발견되었습니다. 식이 비타민 D 보충은 단백질 항상성에 심오한 영향을 미치며, 전임상 연구에서는 IRE-1, XBP-1 및 SKN-1 기능에 심오한 영향을 미치는 것으로 나타나 단백질 항상성 촉진 및 노화 과정 지연을 시사합니다[ 26 ].

 

3.5. 거대자가포식 기능 장애

 

자가포식은 세포질 물질과 기능 장애가 있는 세포소기관을 삼켜 이중층 자가포식체를 형성하고, 이 자가포식체는 리소좀과 융합하여 영양소를 분해 및 재활용함으로써 세포 항상성을 유지하는 진화적으로 고도로 보존된 이화 과정입니다. 자가포식은 스트레스 반응을 유도하며, 기아, 감염 및 독소 노출은 세포를 보호하기 위해 이화 과정을 촉발합니다. 자가포식 기능의 변화는 세포 고유의 항상성 유지 기능을 손상시켜 세포 유지 및 생존을 위한 생합성 과정에 필요한 대사 기질(즉, 유리 아미노산, 탄수화물, 뉴클레오티드 및 지질)의 재활용을 제한하고, 기능 장애가 있는 세포소기관과 단백질 응집체의 축적을 촉진하며, 리소좀 분해를 통한 세포 내 미생물 제거를 제한합니다[ 27 ]. 실제로 자가포식은 주로 세포 보호 메커니즘으로 작용하며, 자가포식 기능 장애는 신경 장애, 발달 이상, 염증성 질환, 노화 및 암과 관련이 있습니다[ 27 ]. 비타민 D는 유전체 및 비유전체 신호 전달을 통해 세포 자가포식 활동을 촉진하고 칼슘 대사와 함께 다양한 생리적 기능에 영향을 미칩니다. 비타민 D와 그 수용체에 의해 조절되는 자가포식 메커니즘은 산화 스트레스와 세포 사멸을 억제하고 항균 방어 메커니즘을 활성화하여 세포 증식, 분화, 염증 및 숙주 면역을 조절함으로써 보호 효과를 발휘합니다[ 27 ].

 

3.6. 규제 완화된 영양소 감지

 

영양소 감지 경로는 환경 내 영양소 수준의 변동을 감지하고 이에 반응합니다. 생리학적으로 영양소가 풍부하면 동화작용과 저장이 활성화되는 반면, 부족하면 자가포식을 통해 체내 저장소를 동원하는 항상성 유지 기전이 작동합니다. 영양소 감지 네트워크는 세포 외 리간드(예: 인슐린, IGF, 수용체 티로신 키나아제)와 상호작용하고 세포 내 신호 전달 경로를 포함합니다. 이러한 신호 전달 경로는 PI3K-AKT 및 Ras-MEK-ERK 경로와 FOXO 및 E26 인자를 포함한 전사 인자를 통해 다양한 세포 과정에 관여하는 유전자의 발현을 조절합니다.

 

조절되지 않은 영양소 감지 대사 상태는 성장 호르몬(GH)과 IGF-1을 포함하는 성장 호르몬 축의 손상과 관련이 있으며, 이는 주로 혈당 농도에 반응하여 간세포에서 생성되고 세포 내 신호 전달 경로를 활성화합니다. 전임상 모델에서 IGF-1 수치 및 GH/IGF-1 신호 전달의 감소는 PI3K/Akt 및 mTOR 신호 전달 감소를 통해 스트레스 방어, 자가포식 및 세포 생존 개선과 관련이 있습니다. 또한, GH 수용체 결핍은 건강한 조직에서 산화 스트레스에 대한 방어력을 향상시키고 종양 세포에서 세포 사멸을 촉진합니다[ 28 ]. 영양소 감지 노드 경로를 조절하거나 교란하는 것은 노화 과정을 늦추고 인간의 수명을 연장하며 노화 관련 질병으로부터 보호하는 강력한 방법으로 보입니다. 칼로리 제한(영양실조의 명백한 징후 없이 칼로리 섭취를 줄이는 것), 의약품, 식이 패턴 또는 유전적 개입을 테스트하는 진행 중인 연구에서는 더 설득력 있는 결과를 기다리고 있습니다[ 29 , 30 ].

 

3.7. 미토콘드리아 기능 장애

 

미토콘드리아의 구조와 역동성은 노화에 따라 변화합니다. 노인의 미토콘드리아는 팽창하는 반면 그 수는 감소하고 최적의 기능 상태일 때만큼 빠르게 스스로를 대체하지 못합니다[ 31 , 32 ]. 미토콘드리아 기능 장애는 미토콘드리아 DNA 돌연변이 축적, 활성산소(ROS) 생성 증가 및 이와 관련된 세포 거대분자 손상, 세포 생체 에너지 저하, 미토콘드리아 막 투과성 증가로 인해 발생하며, 이는 염증, 스트레스 반응 변화, 세포 사멸(카스파제, 뉴클레아제 또는 기타 치명적인 효소의 활성화제가 막간 공간에서 방출될 때)을 유발합니다. 특히, 미토콘드리아 역동성과 품질 관리의 변화는 손상된 미토콘드리아의 축적을 촉진하여 노화 및 노화 관련 병리에 기여합니다. 또한, 여러 심장 및 신경퇴행성 질환, 근육 위축 및 근감소증은 미토콘드리아 분열 및 융합 기전의 변화와 관련이 있습니다[ 33 ]. 미토콘드리아에 의한 지방산 산화를 제한할 수 있는 L-카르니틴 수치의 연령 관련 감소에 대응하기 위한 전략은 노쇠 전 단계의 대상자와 노인 남성을 대상으로 한 위약 대조 시험에서 미토콘드리아 역학 및 품질 관리 결함의 개선 또는 회복을 보여주었습니다[ 34 ]. 미토콘드리아 유래 펩타이드는 스트레스에 민감한 전사 인자와의 상호 작용을 통해 미토콘드리아 기능 장애의 핵심 요소로 부상하고 있습니다. 휴마닌은 mtDNA에 의해 코딩되는 미량 단백질로, 나이가 들면서 감소하고, 100세 이상 노인과 그 자손에서 높은 수치를 나타내며, 세포소기관 기능과 유기체 항상성을 연결하는 잠재적인 항노화 인자로 부상하고 있습니다[ 35 ]. 휴마닌은 세포 노화, 만성 염증 및 인지 기능 저하에 기여하지 않습니다[ 36 ]. 미토콘드리아 기능 장애와 관련하여 비타민 D는 단백질 산화, 지질 과산화 및 DNA 손상을 직접적으로 촉진하고 예방하며 자가포식, 염증, 후성유전적 변형, DNA 이상 및 칼슘 및 ROS 신호 변화를 간접적으로 조절합니다[ 37 ].

 

3.8. 세포 노화

 

노화는 다양한 손상 자극에 대한 반응으로 세포 주기가 영구적으로 정지되는 상태입니다. 발생 과정, 성인기, 그리고 손상 후, 노화 경로는 조직 재형성에 중요한 역할을 하며, 조직의 재생 잠재력과 기능을 긍정적으로 조절하는 역할을 합니다. 노화 세포는 또한 세포 및 비세포 자율 경로를 통해 비가역적인 증식 정지를 유도하여 종양 발생에 대한 강력한 방어 기제 역할을 합니다. 노화된 유기체에서는 세포 노화의 축적과 분비 인자(SASP)의 방출이 노화 세포와 비노화 세포의 행동을 부정적으로 변화시키고, 세포외 환경을 재구성하며, 염증과 종양 발생을 지속시킵니다. 기능 장애가 있는 노화 세포는 노화 지연 접근법의 강력한 표적이 될 수 있지만, 유익한 노화 프로그램의 존재로 인해 독성을 유발하지 않고 중재법을 개발하는 것이 복잡해집니다[ 38 ]. 영양과 건강한 생활 방식은 밀접하게 연관되어 있으며 세포 노화에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 영양소는 세포 노화에 영향을 미칠 수 있으며, 비타민 D의 경우 시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 그 효과가 입증되었습니다[ 39 ]. 전임상 모델에서 노화 세포를 표적으로 하는 중재는 조직 손상 및 다양한 질환을 지연, 예방 또는 완화하는 것으로 나타났습니다. 노화 세포 용해제는 노화 세포를 선택적으로 표적으로 삼아 용해를 유도함으로써 인간의 다양한 질병 및 노화 관련 질환을 예방하거나 치료하는 데 유망한 전략이 될 수 있습니다. 그러나 일부 경우 분자 표적이 정확하게 확인 및 특성화되지 않아 단기간 내에 임상에 도입하기 어렵습니다[ 40 ].

 

3.9. 줄기세포 고갈

 

줄기세포 고갈은 체세포 줄기세포의 수적 감소와 역동성 저하를 의미하며, 이 두 가지 측면 모두 생명체의 생존 전략에 매우 중요합니다. 증식하는 줄기세포의 수가 불안정해지면 조직과 장기는 일차적 손상이나 외상으로 인한 손상으로부터 회복하는 능력을 잃고 기능 부전을 일으키기 시작합니다. 세포 역분화, 가소성, 그리고 세포 재프로그래밍, 즉 정상적인 조건에서 상주 줄기세포의 가소성은 조직 재생 및 복구의 주요 메커니즘입니다. 줄기세포와 전구세포는 모두 노화의 특징을 보이지만, 세포 재프로그래밍 메커니즘은 여러 세포 유형에 자율적으로 작용하며, 특히 장기적인 조직 재생에 더 큰 영향을 미치는 것으로 여겨집니다. 세포 재프로그래밍은 성체 체세포가 배아 전능성 세포로 전환되는 것을 의미하며, 일시적인 재프로그래밍은 노화된 조직에 복구 능력을 부여하여 이후 손상이 젊은 사람만큼 효율적으로 복구되도록 합니다. 부분적 재프로그래밍은 조직 손상 직후 후성유전적 메틸화 시계가 가속화되고 조직 복구 과정에서 부분적으로 역전된다는 연구 결과에 따라 자연적인 조직 복구 과정의 특징을 포함합니다[ 2 ]. 많은 전임상 연구 문헌에서 줄기세포 기반 치료법이 종양, 섬유증 질환 및 조직 손상에 미치는 치료 효과를 보고하고 있습니다[ 41 ]. 줄기세포 유도 및 조작 과정에서 유전적 및 후성유전적 변형이 발생할 위험이 있으므로 모든 줄기세포 치료법에 대한 인체 임상 시험은 신중하게 접근해야 합니다. 현재까지 항노화 줄기세포 주입의 효과와 안전성을 뒷받침하는 임상적 근거는 충분하지 않습니다[ 42 ]. 따라서 우리는 아직 개발 단계에 있는 줄기세포 기반 치료법이 신체적 허약함과 피부 노화에 미치는 영향을 조사하는 임상 시험 결과를 기다리고 있습니다[ 43 ].

 

3.10. 세포 간 통신의 변화

 

노화는 세포 내 인자의 양과 분비, 그리고 호르몬 신호 전달 경로의 광범위한 변화로 인해 세포 간 소통이 변화하는 특징을 보입니다. 한편으로는, 신경계, 신경내분비계, 호르몬 신호 전달 경로는 아드레날린성, 도파민성, 인슐린/IGF1 기반 시스템, 레닌-안지오텐신 시스템, 그리고 성호르몬을 포함한 내재적 적응으로 인해 노화와 함께 감소합니다. 다른 한편으로는, 내재적 세포 변화와 환경적 세포 노출은 SASP(노화 관련 분비 표현형)와 세포외 소포(EV)를 증가시키는데, 이는 miRNA를 통해 세포 간 메시지 전달체 역할을 하여 인접 세포 및 원거리 세포의 기능에 점진적으로 영향을 미치고, 신체의 조화로운 기능과 반응을 변화시킵니다. 세포 간 통신 장애는 궁극적으로 세포 고유의 특징과 만성 염증 반응, 병원균 및 전암성 세포에 대한 면역 감시 기능 저하, 인간 게놈과 미생물군 사이의 양방향 통신 변화 등 세포 수준의 특징을 연결하여 노화의 특징을 요약합니다. 이 분야의 주요 초점은 혈액을 통해 전달되는 전신 인자가 노화 촉진 또는 장수 촉진 특성에 미치는 영향을 탐구하는 것입니다. 비타민 D는 면역 노화 및 염증성 노화에 영향을 미치는 정교한 면역 조절 분자이며, 적절한 비타민 D 수치가 면역 감시 기능의 자연적인 저하를 상쇄하는 데 도움이 된다는 증거가 있습니다[ 44 ].

 

3.11. 만성 염증

 

염증은 유기체를 감염과 손상으로부터 보호하기 위해 진화해 온 보편적인 메커니즘입니다. 급성 감염이나 손상에 대한 반응으로 발생하는 염증 반응은 침입한 병원균을 제거하고 상처 치유를 촉진하는 반면, 만성 염증은 초기 유발 요인의 지속이나 건강에 해로운 신호 전달 경로의 조절 장애로 인해 발생하는 잠재적으로 병리학적인 과정입니다. "염증성 노화(inflammaging)"라는 용어는 나이가 들면서 진행되고 여러 과정에 영향을 미치는 이러한 저강도의 만성 염증 과정을 설명하기 위해 만들어졌습니다. 만성 염증은 노화의 특징에서 비롯된 여러 가지 장애로 인해 발생하며, 공존하는 특징과 내외부 요인 간의 시공간적 상호작용 정도에 따라 다양한 궤적을 따라 점진적으로 증가합니다[ 45 ]. 비타민 D의 면역 조절 역할은 건강 수명과 기대 수명에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 널리 알려져 있습니다. 적절한 수준의 비타민 D는 다단계 표적 효과를 통해 염증에 대응합니다. 즉, TLR2, 4, 9의 발현 및 신호 전달을 억제하고, TNF-α, IL-6, IL-23과 같은 사이토카인의 생성을 감소시키며, 케모카인을 모집하는 T 세포의 활동을 억제합니다[ 46 ]. 최근에는 비타민 D와 커큐민 보충제의 조합이 신경퇴행에 대응할 수 있다는 가설이 제기되었습니다[ 44 ].

 

3.12. 장내 미생물 불균형

 

장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 숙주의 유전적 변이(인종), 식이 요인, 생활 습관(문화), 환경 조건(지리) 등 여러 요인에 의해 발생할 수 있으며, 이로 인해 미생물군과 다양한 연령 관련 질병 발현 사이의 관계를 밝히는 것이 어렵습니다. 인간 미생물군 상호작용의 맥락에서, 장내 미생물 불균형은 염증을 유발하는 촉매 역할을 하여 건강에 부정적인 영향을 미칩니다. 또한, 젊은 미생물군을 회복하기 위한 중재는 건강 수명과 전반적인 수명을 연장할 수 있으며, SCFAs 및 미생물 유래 다당류를 포함한 여러 염증성 미생물 대사산물이 장 염증을 억제하는 것으로 나타났습니다[ 47 ]. 칼로리 제한 식단은 장내 미생물군의 구조적 변화를 유도하여 락토바실러스(Lactobacillus)를 비롯한 건강한 노화에 영향을 미치는 여러 종의 풍부도를 증가시킵니다. 과체중/비만 인슐린 저항성 자원자를 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 파일럿 연구에서 저온살균된 A. muciniphila의 경구 투여가 인슐린 민감도를 개선하고 인슐린혈증 및 혈장 총 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 48 ]. 특히, 장내 미생물 구성은 비타민 D 결핍에 의해 변화될 수 있으며, 비타민 D 보충은 장내 미생물을 개선하여 전반적인 건강과 면역 체계 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 확인되었습니다. 궁극적으로, 분변 미생물 이식은 프리바이오틱스, 프로바이오틱스 및 포스트바이오틱스를 사용하여 장내 미생물을 조작하여 면역 체계와 관련 장기를 활성화하고, 개인 맞춤형 환자 치료를 위한 미생물 데이터 분석의 가능성을 열어줍니다[ 49 ].

 

4. 비타민 D와 노화의 생물학적 특징에 미치는 잠재적 영향

 

비타민 D는 고도로 조절되는 지용성 호르몬이며, 생합성은 7-데하이드로콜레스테롤에 피하 자외선을 조사한 후에 시작됩니다. 자외선은 7-데하이드로콜레스테롤을 프리비타민 D3로 전환하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 메발론산 경로와 스테롤 경로의 칸두치-러셀 분기를 거쳐 콜레칼시페롤로 전환됩니다. 흥미롭게도 비타민 D는 콜레스테롤과 공통적인 대사 경로를 공유합니다. 이들의 생합성은 세포질에서 아세틸 코엔자임 A(AC-CoA)로 시작되며 유사한 SNP의 영향을 받습니다[ 50 ]. 콜레칼시페롤은 간에서 대사 활성화를 거쳐 칼시디올(25(OH)D)로 전환되고 최종적으로 활성형인 칼시트리올(1,25(OH)2D)로 전환됩니다. 활성형 비타민 D는 여러 세포 유형에서 발생하는 다양한 복잡한 대사 경로에 관여하며, 세포외 영역, 세포질, 리소좀, 소포체 및 미토콘드리아에 걸쳐 분포합니다. 순환하는 칼시디올과 칼시트리올은 모두 비타민 D 결합 단백질(VitD-BP)에 결합하며, 칼시트리올은 조직에서 분리되어 핵 수용체 전사 인자인 VDR에 결합하고, 칼시디올은 VDR의 부속 포켓에도 결합할 수 있는 것으로 보입니다[ 51 ]. 칼시트리올은 결합형과 비결합형 모두 세포 내로 흡수되어 VDR에 결합함으로써 칼슘과 인의 항상성을 조절합니다[ 52 ]. 뼈 대사 외에도 VitD-BP는 면역 조절 기능을 가지며, 급성 질환 환자에서 수치가 약 3분의 1로 감소하는 음성 급성기 단백질입니다[ 53 ]. 특히, VDR은 주요 미토콘드리아 유전자 세트의 조절을 통해 미토콘드리아의 생체 에너지 기능에 필수적인 것으로 보입니다. VDR 유전자의 단일 염기 다형성(SNP)의 역할은 광범위하게 조사되었지만, 연구 대상 집단 간의 다양한 방법론과 인구 통계학적 차이로 인해 명확한 결론을 내리기가 어렵습니다[ 54 ]. 또한, VDR SNP를 보유한 사람과 보유하지 않은 사람 간에 나타나는 차이에 대한 분자적 근거를 제시하는 증거는 없습니다. 이러한 SNP의 기능적 결과에 대한 메커니즘을 명확히 하면 비타민 D/VDR 축의 역할과 유전적 구성 요소가 우리 생리에 기여하는 정도에 대한 추가 정보를 얻을 수 있을 것입니다[ 55 ].

 

비타민 D가 다양한 세포 시스템에 미치는 광범위한 기능을 고려할 때, 노화의 특징에 영향을 미친다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 노화의 특징에 대한 비타민 D의 잠재적 역할에 관한 문헌은 드물고, 몇몇 임상 연구와 주로 전임상 모델에 국한되어 있는데, 이는 아마도 노화 과정에 관련된 경로의 복잡성 때문일 것입니다. 그럼에도 불구하고, 비타민 D가 유전체에 작용한다는 사실은 이미 수년 전부터 알려져 있습니다. 비타민 D는 VDR에 결합한 후 레티노이드 수용체와 이종이량체를 형성하고, DNA의 증강 요소인 비타민 D 반응 요소(VDRE)와 상호작용함으로써 작용합니다. 실제로, 고전적인 VDR은 핵 수용체에 속하며 유전자 발현에 직접적인 영향을 미칩니다. VDR 상호작용에 따라 유전자 전사를 유도하거나 억제할 수 있습니다[ 56 ]. 또한, 1,25-디하이드록시비타민 D는 카베올라라고 불리는 특수한 유형의 지질 래프트와 관련된 세포질막의 수용체를 통해서도 작용할 수 있습니다. 세포질막의 VDR을 통해 1,25-디하이드록시비타민 D는 신호 전달 경로를 활성화하고 신속한 세포 반응을 유발할 수 있습니다[ 57 ]. 비타민 D와 VDR이 표적으로 하는 광범위한 유전자는 VDR의 다면적 기능을 뒷받침합니다. 표 1은 노화의 주요 특징에 대한 비타민 D 보충의 효과를 조사한 주요 인체 연구를 요약한 것입니다. 이러한 연구에 대한 자세한 설명은 다음 섹션에서 보고하고 논의합니다.

 

4.1. 비타민 D와 유전체 불안정성

 

비타민 D와 DNA 무결성 및 안정성 지표 간의 연관성은 주로 인간 배양 세포 연구와 제2형 당뇨병(T2DM), 비만, 불임, 암 환자 및 일반 인구와 같은 동반 질환이 있는 환자를 대상으로 한 관찰 연구에서 제시되었습니다[ 2 , 58 , 59 ]. 종양유발 노화는 비타민 D와 VDR의 유전체 기능을 규명하는 데 중요한 동기가 되었습니다. 종양유발 경로를 자세히 살펴보지 않더라도, 종양유발 노화는 종양 억제 기전으로서 종양유발 RAS의 발현 결과입니다. 더 자세히 설명하면, RAS의 발현은 VDR의 하향 조절로 이어지고, 이는 유전체 안정성에 관여하는 주요 인자인 BRCA1과 53BP1의 감소를 초래합니다. 이러한 인자들의 수치는 비타민 D 보충을 통해 개선되는 것으로 나타났습니다[ 60 ]. 대장 선종 병력이 있는 92명의 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 정상 대장 상피세포의 DNA 손상 지표인 8-하이드록시-2-데옥시구아노신의 감소에 대한 명확한 증거는 발견되지 않았습니다. 6개월 동안 매일 800 IU의 비타민 D3를 단독 투여한 결과, 세포 사멸 촉진인자인 Bax 발현이 유의하게 증가했지만, 세포 사멸 억제제인 ​​Bcl-2 발현에는 변화가 없었습니다[ 61 ]. 그러나 비타민 D 결핍(30 ng/mL 미만) 환자 92명을 대상으로 실시한 무작위 대조 시험에서는 비타민 D 보충(3개월 동안 매일 2000 IU)이 당뇨병 유무와 관계없이 대조군에 비해 DNA 손상 비율과 산화적 지표를 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 62 ].

 

T2DM에서 유전적 불안정성을 조절하는 비타민 D의 잠재적 역할이 평가되었습니다. 실제로, 불량한 포도당 대사 조절은 유전적 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 동시에 비타민 D는 DNA 손상 복구를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. Fagundes 등은 연구에서 비타민 D가 포도당 및 지질 대사를 개선하고 T2DM에서 유래하는 유전적 불안정성을 조절하는 효과를 평가하고자 했습니다. 코멧 분석에서 얻은 손상 지수는 비타민 D 보충 요법 중에 감소했으며, 항돌연변이 작용도 나타났습니다. 비타민 D 보충은 산화질소(NO)와 총 티올의 유의미한 감소와 환원형 글루타티온(GSH) 농도의 증가를 유도하여 세포 내 산화 과정을 감소시켰습니다. 이 결과는 논란의 여지가 있을 수 있지만, 비타민 D의 항산화 기능이 DNA 손상에 대한 보호 메커니즘일 수 있다는 점은 중요합니다[ 63 ].

 

4.2. 비타민 D와 텔로미어 마모

 

여러 인체 연구에서 비타민 D와 텔로미어 생물학 간의 관계를 규명하고자 했습니다. 영국 쌍둥이 코호트 연구에 참여한 여성의 말초혈액 백혈구에서 혈청 25(OH)D 수치와 텔로미어 길이 사이에 양의 상관관계가 발견되었습니다. 다양한 요인을 조정한 후에도 25(OH)D 수치가 가장 높은 삼분위수와 가장 낮은 삼분위수 사이의 텔로미어 길이 차이는 텔로미어 노화에서 5년의 차이에 해당했습니다[ 64 ]. 1424명의 여성을 대상으로 실시한 간호사 건강 연구(Nurses' Health Study)에서도 텔로미어 길이와 혈청 25(OH)D 농도 사이에 양의 상관관계가 확인되었습니다. 그러나 1,25(OH)2D3 수치와는 유의미한 연관성이 발견되지 않았습니다. 비타민 D 대사와 관련된 유전적 요인은 텔로미어 길이에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다[ 65 ]. 그러나 2483명의 남성[ 66 ]과 1966년 북부 핀란드 출생 코호트의 5096명의 젊은 성인[ 67 ] 에서는 25(OH)D 또는 1,25(OH)2D3 수치와 말초 혈액 백혈구 텔로미어 길이 사이의 연관성이 확인되지 않았습니다 . 그럼에도 불구하고 이 연구는 25(OH)D 수치를 포함한 다양한 요인을 조정한 후에도 체질량 지수(BMI)와 텔로미어 길이 사이에 역연관성이 있음을 확인했습니다[ 67 ].

 

최근 85세 이상 노인을 대상으로 실시한 분석에서는 말초혈액 단핵세포(PBMC)의 25(OH)D 농도와 텔로미어 길이 간의 시간 경과에 따른 연관성을 조사했습니다. 그 결과, 기준 시점에서는 유의미한 양의 상관관계가 나타났지만, 이후 시점에서는 일관성이 없는 관계가 관찰되었습니다[ 68 ]. 전신성 루푸스 환자와 비타민 D 결핍이 있는 건강한 대조군을 대상으로 한 연구에서도 텔로미어 길이와 혈청 25(OH)D 농도 간에 유의미한 상관관계가 나타났습니다[ 69 ]. 궁극적으로, 소규모 혈액투석 환자 표본에서 비타민 D 치료가 PBMC의 텔로미어 길이 증가와 관련이 있는 것으로 나타나 비타민 D의 잠재적인 보호 역할을 뒷받침합니다[ 70 ]. 규칙적인 강도의 운동과 분지사슬 아미노산(BCAA), 칼슘, 비타민 D를 포함한 보충제를 병용한 중재가 텔로미어 길이와 텔로미어 반복 함유 RNA(TERRA) 발현에 미치는 영향을 조사했습니다. 이러한 개입은 TERRA를 상당히 증가시켰지만 텔로미어 단축에는 영향을 미치지 않았습니다[ 71 ]. TERRA는 텔로미어 길이 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 텔로미어가 긴 세포에서는 TERRA가 텔로머라아제의 DNA 기질과 경쟁하거나 효소의 촉매 역전사효소 소단위를 강화하여 텔로미어 반복 서열의 연장을 억제합니다[ 72 ]. 반대로 텔로미어가 짧은 세포에서는 TERRA가 텔로머라아제의 결합을 촉진하여 텔로미어 길이 연장을 유도합니다. 이러한 결과는 텔로미어 크기 증가의 지연을 반영하는 것일 수 있습니다. 본 연구의 횡단면적 설계는 TERRA와 텔로미어 길이 사이의 인과 관계를 규명하는 데 한계가 있으며, 이는 향후 전향적 연구 설계를 통해 탐구해야 합니다. 가장 큰 게놈 전체 연관 연구의 요약 수준 데이터를 사용하여 멘델 무작위 연구에서는 혈청 비타민 D( n = 73,699)와 텔로미어 길이( n = 37,684) 사이의 인과 관계를 조사했습니다. 연구 결과는 비타민 D가 텔로미어 길이에 미치는 인과적 효과를 뒷받침하지 않았습니다[ 73 ].

 

비만은 산화 스트레스 상태 증가와 함께 만성적인 저강도 염증을 특징으로 하는 질환으로, 이는 텔로머라아제 활성에 부정적인 영향을 미칩니다. 비만이 노화를 가속화하고 텔로미어 길이 단축과 관련이 있다는 것은 이미 입증되었습니다. 텔로머라아제 활성은 텔로미어 길이를 유지하고 T세포 노화를 방지하여 장기적인 면역 기능을 보존합니다. 이러한 맥락에서 Zhu 등은 최근 과체중 아프리카계 미국인 집단에서 비타민 D 보충이 대조군에 비해 텔로머라아제 활성을 증가시키는지 평가했습니다. 텔로머라아제 활성은 TRAP(Telomeric Repeat Amplification Protocol)을 사용하여 측정했습니다. 기준 시점에서 PBMC 텔로머라아제 활성은 두 그룹 간에 차이가 없었지만, 비타민 D 보충은 텔로머라아제 활성을 유의하게 증가시켰으며, 성별, BMI 및 연령을 보정한 후에도 이러한 효과가 지속되어 비타민 D가 텔로미어 건강에 유익한 영향을 미친다는 가설을 뒷받침합니다[ 74 ]. 그러나 이 연구에서는 텔로미어 길이를 측정하지 않았습니다[ 74 ].

 

4.3. 비타민 D와 후성유전적 변화

 

한편, 최근 몇 년 동안 후성유전적 변화가 노화를 가속화한다는 개념이 발전해 왔으며, 이는 비만, 베르너 증후군, 헌팅턴병, 다운 증후군 등 여러 질병과 연관되어 있습니다. 후성유전적 변화의 누적 효과는 DNA 메틸화(DNAm)로 측정되며, 개인의 실제 나이와 높은 상관관계를 보이는 것으로 나타났습니다[ 75 ]. 전반적인 DNA 저메틸화, 백혈구 DNA 메틸화 변화, 그리고 비타민 D 투여 후 전반적인 메틸화 수준 증가 사이의 연관성을 고려하여, 비타민 D가 후성유전적 조절에 관여할 가능성이 제기되었습니다[ 76 , 77 ]. 최근 젊은 비만 아프리카 여성 코호트에서 비타민 D가 후성유전적 노화에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행된 연구에서는 비타민 D 수치가 낮은 환자에서 DNAm 연령이 실제 나이와 상관관계가 있는 반면, 비타민 D 보충은 DNA 메틸화를 감소시키고 후성유전적 노화를 늦추는 것으로 나타났습니다[ 75 ]. 임신은 후성유전학과 DNA 메틸화 연구에 있어 또 다른 중요한 관심 대상이었습니다. 사우샘프턴 여성 조사(SWS) 모자 연구의 일환으로, 탯줄의 레티노이드-X-수용체-알파(RXRA) 유전자좌에서의 메틸화가 자녀의 골량과 관련이 있다는 것이 입증되었습니다. 이 발견의 중요성은 RXRA가 비타민 D 세포 내 신호 전달의 일부이며, 비타민 D 수치가 높을수록 RXRA 메틸화 부담이 낮다는 사실에 있습니다[ 78 ]. 모성 비타민 D 골다공증 연구(MAVIDOS) 코호트에서 Curtis 등은 RXRA 유전자좌의 특정 부위(10 CpG)에서 DNA 메틸화를 측정했으며, 콜레칼시페롤을 투여받은 산모 코호트에서 RXRA 특정 부위의 메틸화 수준이 위약군에 비해 유의하게 낮다는 것을 발견했습니다[ 79 ].

 

Anderson 등은 비타민 D를 하루 400 IU(대조군)와 3800 IU(중재군)로 보충한 산모에게서 태어난 영아를 대상으로 후성유전체 전반에 걸친 접근법을 사용하여 차등적으로 메틸화된 유전자 위치를 확인했습니다. 산모의 경우, 하루 3800 IU의 비타민 D 보충은 중재군에서 출생 시 충분한 비타민 D 상태를 반영하는 평균 25(OH)D 수치와 관련이 있었으며, 세포 이동/운동성, 발달 및 성장에 관여하는 유전자와 관련된 산모 백혈구 DNA 메틸화의 유의미한 증가도 관찰되었습니다. 이러한 메틸화 증가는 유전자 발현 및 경로 활성에 영향을 미치며, 이는 비대해진 산모 순환계에 필요한 생물학적 과정의 핵심인 혈관 발달과 관련될 수 있습니다. 태반의 순환계 발달과 산모의 비타민 D 상태는 태반 혈관 내피 성장 인자 유전자 발현에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 중재 그룹에 속한 어머니에게서 태어난 유아들 중, 뼈, 폐, 대사 및 신경계를 포함한 발달 과정에 생물학적 영향을 미치는 유전자좌에서 메틸화 증가가 나타났습니다. 중재 그룹에 속한 어머니의 유아들 중, 메틸화 손실은 대사 과정 및 신호 전달 경로에 역할을 하는 것으로 알려진 유전자와 관련이 있었습니다. 이는 어머니의 백혈구를 검사한 결과에서도 확인되었습니다[ 80 ].

 

4.4. 비타민 D와 단백질 항상성 부족

 

비타민 D가 단백질 항상성 유지에 어떻게 관여하는지는 DAF-16, HSF-1, SKN-1이 불용성 단백질의 조기 축적 및 단백질 항상성 변화와 연관된 C. Elegans의 전임상 모델에서 연구되었습니다. Mark 등은 비타민 D 섭취가 아밀로이드 베타의 독성을 억제하고 단백질 불용성을 늦춰 단백질 독성을 감소시키고 수명을 연장시킨다는 사실을 발견했습니다[ 26 ]. 전임상 연구에서는 비타민 D가 근육 단백질 항상성에 관여하며, 근육 단백질 합성(MPS)과 이화작용(근육 단백질 분해: MPB) 사이에는 정밀한 조절이 이루어진다는 것이 밝혀졌습니다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)는 비타민 D가 중요한 역할을 하는 단백질 분해 시스템 중 하나입니다. 실제로 쥐에서 비타민 D 결핍은 MPB 증가와 유비퀴틴 접합 효소 및 유비퀴틴 접합체의 발현 증가를 유발하지만 리소좀 효소는 증가하지 않습니다. 결과적으로 비타민 D 결핍은 비리소좀 단백질 분해 증가에 기여하는 것으로 보입니다[ 81 ]. 더욱이 비타민 D 신호 전달 부족은 II형 섬유의 근육 위축을 유발하며[ 82 ], 이는 근육 대사 유연성과 췌장 인슐린 반응에서 VDR의 중요한 역할을 뒷받침합니다. 최근 연구에 따르면 VDR 결핍 마우스는 지방산을 주요 에너지원으로 사용하는 경향이 있으며, 이에 따라 산화형 I형 및 IIa형 섬유가 증가하고 이 두 가지 유형의 근섬유 모두에 영향을 미치는 위축을 나타냅니다[ 83 ]. 한편, 비타민 D는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로의 인산화에 관여하여 근육 형성과 관련된 세포 신호 전달에 영향을 미칩니다[ 81 ]. 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK)는 비타민 D 수치와 연관된 또 다른 단백질 항상성 조절자입니다. 실제로 AMPK는 대사 스트레스 동안 활성화되어 영양소 센서 역할을 하며 스트레스 요인에 대한 세포 반응을 긍정적으로 조절합니다. AMPK 발현은 나이가 들면서 감소하는 것으로 알려져 있지만, 시험관 내 연구에서는 1,25(OH)2D3 처리 후 활성이 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한 비타민 D 결핍 쥐는 AMPK 활성화에서 유래하는 시르투인-1의 활성이 감소했습니다[ 55 ]. 현재까지 이와 관련된 증거는 전임상 모델에서 나온 것이지만, 근육 건강을 위한 비타민 D 보충의 역할이 널리 인정되고 있다는 점을 고려할 때, 인간에서도 유사한 메커니즘이 작용할 수 있다고 추측할 수 있습니다.

 

4.5. 비타민 D와 미토콘드리아 기능 장애

 

단백질 항상성과 세포 호흡은 별개로 고려되어서는 안 됩니다. VDR의 새로운 미토콘드리아 국소화 발견은 미토콘드리아 기능에 대한 비타민 D의 영향을 밝혀주었습니다. 실제로, 전임상 모델에서 비타민 D는 VRD에 결합한 후 미토콘드리아 호흡을 감소시켜 결과적으로 ROS 과잉 생성을 방지하는 것으로 보입니다[ 84 ]. 노화된 쥐에서 미토콘드리아 기능을 개선하는 것으로 알려진 단백질 Nrf2(핵인자 적혈구 2 관련 인자 2, 산화제로부터 세포 방어를 조절하는 인자)의 발현이 감소하지만, 칼시트리올 치료 후 증가하여 미토콘드리아 항상성에서 비타민 D의 역할을 더욱 확증합니다[ 85 ]. 미토콘드리아 기능 조절은 어린 수컷 쥐에서 노화 관련 고혈압을 역전시키는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다[ 85 ]. 다시 말해, 신경퇴행과 특히 알츠하이머병에서 미토콘드리아의 알려진 역할 때문에 Mohanad et al.은 비타민 D가 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 키나제 2(CAMKK2) 매개 시르투인1(SIRT1) 인산화를 통해 유도된 AD의 전임상 모델에서 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능을 개선할 수 있음을 발견했습니다[ 86 ].

 

적절한 에너지 생산과 세포 호흡에 크게 의존하는 부위 중 하나는 근육입니다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서는 폐 기능 장애 외에도 여러 폐외 부위가 영향을 받습니다. 특히, 제1형 근섬유는 공기 흐름과 산소 공급이 감소하고, 근육 구조는 느린 해당 대사에서 빠른 해당 대사로 전환됩니다. 따라서 피로 증가, 지구력 감소, 하지 근력 저하로 인한 운동 능력 저하, 그리고 최종적으로는 근감소증이나 악액질이 발생할 수 있습니다[ 87 ]. 비타민 D 결핍은 미토콘드리아 기능 장애, ATP 고갈, ROS 생성 증가와 관련이 있으며, 산화 스트레스는 근육 조직에 손상을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 비타민 D 보충은 폐 기능, 흡기 근력, 산소 섭취량 개선에 긍정적인 영향을 미칩니다. Ca2 + 항상성은 근육 건강에 중요한 역할을 하며, Ca2 +는 ROS와 함께 세포 신호 전달의 이차 메시지 역할을 합니다. 비타민 D는 칼슘 대사의 주요 조절자이며, 비타민 D 결핍은 미토콘드리아의 칼슘 흡수를 저해하여 적절한 항상성을 손상시킬 수 있습니다. 또한, 비타민 D는 단백질 합성, 분해 및 과산화에 관여하며, ATP-유비퀴틴 의존 시스템과 질소산화물 스트레스에 적극적으로 영향을 미칩니다[ 87 ]. 비타민 D가 미토콘드리아 산화 스트레스를 완화하는 데 유익하다는 것을 뒷받침하는 여러 가지 증거가 있습니다. 쥐에서 비타민 D는 시안화물에 의해 유발된 산화 스트레스 신경독성을 완화했습니다. 쥐의 심혈관계에서 비타민 D는 이소프로테레놀에 의해 유발된 산화적 심장 손상을 역전시키고, H2O2 수치 를 감소 시키며 , 항산화 메커니즘을 증가시키는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다. 더욱이, 비타민 D는 미토콘드리아의 산화 촉진 효소로 알려진 모노아민 산화효소의 발현을 조절하고 혈관 기능을 회복시킵니다[ 88 ]. 비타민 D의 유익한 기능은 VDR 활성화를 통해 발휘됩니다. 생쥐 심장에서 VDR 활성화는 조직 허혈/재관류 스트레스를 감소시킬 수 있었고, VDR 과발현은 심근 경색 크기를 완화하고 심장 기능을 향상시켰다.

 

비타민 D에 의한 미토콘드리아 스트레스 개선은 중추신경계에서도 관찰되었습니다. 실제로 칼시트리올 전처리는 경미한 고오모시스테인혈증 조건에서 산화 스트레스와 ROS 생성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 동일한 조건에 노출되었을 때 심장 조직에서도 동일한 보호 효과가 입증되었습니다. 흥미롭게도 비타민 D와 리포산을 병용 투여하면 H₂O₂와 스트렙토조신에 의해 활성화된 성상세포와 뉴런 모두에서 미토콘드리아 스트레스가 감소했습니다 [ 88 ] . 노화가 진행됨에 따라 AGE( 고급 당화 최종산물)의 축적은 경직, 죽상경화증, 플라크 형성 및 내피 기능 장애와 같은 심혈관계의 여러 변화를 초래합니다. AGE로 처리된 심근세포에서 미토콘드리아 기능 장애는 수축력 저하와 관련이 있었습니다. 비타민 D 치료는 쥐에서 AGE 축적을 감소시켜 추가적인 보호 역할을 시사합니다[ 89 ]. 미토콘드리아 기능 장애, 그리고 그에 따른 태반 대사 변화 및 ROS 생성 증가는 비만 임산부에서 널리 알려진 특징입니다. 마찬가지로, 비만 여성은 비타민 D 결핍이 더 흔한 것으로 보입니다. Phillips 등은 비타민 D로 처리한 영양막 세포가 미토콘드리아 호흡을 개선할 수 있는지 평가했습니다. 칼시트리올을 이용한 시험관 내 처리 결과, 비만 여성과 비비만 여성 모두에서 VDR 발현이 증가한 반면, 비비만 여성에서는 산소 호흡에 유의미한 차이가 없었고, 비만 여성에서는 약간의 개선이 관찰되었습니다[ 90 ]. 크론병(CD)은 만성적인 장애를 유발하는 질환이며, 장 섬유증은 흔한 합병증입니다. 상피 세포는 상피-간엽 전환(EMT)이라는 과정을 통해 간엽 세포로 전환됩니다. 크론병 환자의 비타민 D 수치가 낮고 비타민 D 결핍이 장 섬유증으로 이어질 수 있다는 사실 외에도, Yu 등은 다음과 같은 연구를 진행했습니다. VDR이 미토콘드리아 조절을 통해 장 섬유증을 조절하는 데 역할을 할 수 있는지 조사했습니다. VDR 녹아웃 마우스에서 상피 미토콘드리아는 형태 변화, 세포간극에 ECM 축적, 기능 유전자 감소를 보였으며, 이는 VDR 활성화가 장 섬유증에 대한 잠재적인 보호 역할을 할 수 있음을 시사합니다[ 91 ]. 마지막으로, 근감소증은 신체 기능 저하 및 좋지 않은 예후와 관련된 널리 알려진 임상 증후군입니다. 비타민 D 결핍은 근력 약화, 근력 및 근육량 감소, 피로, 미토콘드리아 활동 감소와 관련이 있으므로 근감소증에서 비타민 D의 역할에 대한 연구가 진행되어 왔습니다. 그러나 비타민 D의 역할을 평가한 중재 연구 결과는 상반되고 결론적이지 않아 근감소증 환자에서 비타민 D 보충의 가능한 역할을 더 잘 이해하고 정의하기 위한 추가 연구가 필요합니다[ 92 ].

 

4.6. 비타민 D와 세포 노화

 

세포 노화 과정을 활성화시킬 수 있는 여러 가지 요인이 있습니다. 세포의 증식 능력이 감소하면 Eg1-g2 단계에 머물게 되고, 분열이 중단되고 형태가 변합니다. 노화의 특징은 노화 관련 분비 표현형(SASP)입니다. 분비체에서 방출되는 염증성 사이토카인이 증가하면 주변 환경에서 이차 노화를 유발할 수 있습니다. 비타민 D 보충은 세포 노화 및 SASP 감소와 관련이 있는 것으로 보입니다[ 93 ]. 노화 과정의 일부는 흉선 퇴화 및 기능 저하, 미성숙 T 림프구 수 증가로 인한 면역 체계 노화와 관련이 있으며, 면역 표현형은 CD4/CD8 비율 감소 및 T CD8+CD28+ 세포 수 감소 방향으로 변화합니다. 불가피한 면역 노화 과정은 노인들을 재발성 감염 및 암에 취약하게 만들며, 만성 질환 및 경미한 염증은 면역 체계 효율을 더욱 저하시킵니다[ 94 ].

 

최근 한 연구에서는 입원한 노인 환자의 면역 노화의 특정 징후에 대한 기능성 식품 보충제(Sambucus nigra, 아연, 틴달화된 Lactobacillus acidophilus(HA122), 아라비노갈락탄, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C 및 비타민 B군을 포함)의 효과를 검증하고자 했습니다. 이 보충제는 IL-6, CRP 및 림프구 수와 같은 염증 매개체의 감소를 나타냈으며, 또한 인지된 건강 상태 개선과도 관련이 있었습니다[ 55 , 95 ]. 비타민 D가 주로 단핵구 및 사이토카인 과잉 생산 억제와 T 림프구에 대한 직접 작용을 통해 면역 체계에 미치는 영향을 고려하여, Rizka 등은 110명의 건강하거나 허약한 노인을 대상으로 알파칼시돌 보충제가 염증 프로필(IL-6, IL-10, TNF, CD4/CD8 비율, CD8+, CD28-)에 미치는 잠재적 효과를 평가했습니다. 연구 대상자들은 알파칼시디올 또는 위약 투여군으로 무작위 배정되어 90일 동안 경구 투여되었습니다. 알파칼시디올을 투여받은 그룹은 전체 그룹뿐만 아니라 허약도에 따라 분류된 그룹에서도 더 나은 면역 프로필을 보였습니다[ 96 ]. 이러한 결과는 비타민 D의 면역 조절 기능을 뒷받침하며, 면역 노화 및 경미한 만성 염증을 특징으로 하는 만성 질환에서 중요한 것으로 보이는 비타민 D의 충분한 수준을 유지하는 것이 중요하다는 점을 강조합니다. 또한, 칼슘과 칼슘 신호전달은 세포 노화의 발생 및 조절에 중요한 요소로 밝혀졌습니다. 세포 내 칼슘 축적 증가는 다양한 세포 유형에서 발생하며 여러 가지 노화 유도 자극에 반응하여 나타납니다. 노화 세포에서 세포질과 미토콘드리아의 세포 내 칼슘 농도는 세포막 채널을 통한 세포외 공간의 유입, 소포체 방출, 그리고 미토콘드리아 기능 장애로 인해 증가합니다. 서로 다른 세포 소기관 사이의 칼슘 흐름, 칼슘 채널, 칼슘 결합 단백질, 칼슘 조절 효소 및 전사 인자 또한 노화 촉진에 중요한 역할을 합니다. 그러나 칼슘 신호 전달에 관련된 각 인자의 기능적 기여와 조절에 대한 철저한 평가가 아직 필요합니다[ 97 ].

 

4.7. 비타민 D와 줄기세포 고갈

 

줄기세포(SC)에 대한 비타민 D의 영향은 주로 태아 또는 성인 골모세포에 대해 수행된 시험관 내 연구를 의미합니다. 비타민 D 자체를 투여하거나 나노입자 및 기타 나노구조에 탑재하여 투여하는 것은 뼈 재생에 큰 잠재력을 가지고 있으며 줄기세포가 골모세포로 분화되는 것을 개선하는 것과 관련이 있습니다[ 98 ].

 

VDR 신호전달은 배아 단계에서 전체 신경계 발달에 중요한 역할을 하는 신경 줄기세포(SC)의 조절에도 중요한 역할을 합니다. 성인 뇌에서도 신경 줄기세포는 특정 영역에 존재하며 손상된 신경세포를 대체하는 역할을 합니다[ 99 ]. VDR 매개 세포 신호전달 경로는 Wnt/β-catenin 및 Sonic Hedgehog 경로를 통해 신경 줄기세포를 활성화하는 데 관여합니다. 뇌에서 신경 발생을 활성화하고 활성화된 신경 줄기세포(aNSC)와 비활성 신경 줄기세포(qNSC) 사이의 균형을 유지하여 고갈을 방지하는 Wnt의 정규 신호전달을 고려할 때, 지속적인 VDR 활성을 유지하는 것이 중요합니다. 따라서 비타민 D 결핍은 Wnt 신호전달의 불균형을 초래하고 신경 발생률을 유지하는 데 필요한 신경 줄기세포의 점진적인 자극을 억제할 수 있습니다[ 100 ]. 그러나 신경 줄기세포를 표적으로 하는 잠재적인 VDR 작용제를 규명하기 위해서는 이 분야에 대한 추가 연구가 필요합니다. 최근 전임상 연구에서는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 줄기세포(SC)에 대한 비타민 D의 잠재적 역할을 확인했습니다. 이러한 환자들은 일반적으로 비타민 D 수치가 부족하거나 결핍되어 있으며, 이는 진단 시점과 동종 조혈모세포 이식 전 모두에서 전반적인 생존율 저하와 유의미하게 관련되어 있습니다. 동물 연구에서 비타민 D 수용체(VDR) 작용제가 백혈병 줄기세포 활성을 저해할 수 있다는 중요한 증거가 있으며, VDR 결핍은 조혈 줄기세포, 백혈병 줄기세포 및 휴면 조혈 줄기세포의 수 증가를 초래하여 비타민 D가 줄기세포 항상성 조절자로서 기능함을 시사합니다[ 101 , 102 ]. 그러나 비타민 D 유사체를 이용한 치료적 개입은 전신성 고칼슘혈증과 관련된 부작용으로 인해 인체에서 확실한 결론을 내리지 못했습니다[ 103 ]. 최근 제1형 당뇨병 환자에게 지방 조직 유래 기질/줄기 세포(ASC) 주입에 비타민 D를 추가하는 효과를 평가한 파일럿 연구에서 더 유망한 결과를 얻을 수 있을 것으로 예상됩니다[ 104 ].

 

4.8. 비타민 D와 세포 간 소통 변화

 

비타민 D가 세포 간 소통에 미치는 역할에 대한 연구는 매우 드물며, 주로 뼈 세포에 초점을 맞추고 있습니다. 섬유아세포와 기타 조골세포 계열 세포가 파골세포를 형성한다는 것은 이미 알려져 있습니다. 그러나 세포 간 상호작용이 파골세포 형성과 관련된 유전자 발현에 영향을 미치는지 여부는 명확하지 않습니다. Bloemen 등은 세포 배양에서 파골세포 형성에 관여하는 분자의 마이크로RNA(mRNA) 발현에 대한 세포 간 상호작용의 영향을 평가했습니다. 또한, 타르트레이트 저항성 산성 포스파타제(TRACP) 양성 세포의 형성 및 뼈 흡수 능력도 평가했습니다. 흥미롭게도, 그들의 연구 결과는 파골세포 형성 관련 유전자가 단일 배양에 비해 공동 배양에서 상향 조절되었으며, 비타민 D와 덱사메타손 모두에 의해 억제되었음을 보여주었습니다[ 105 ]. 세포 간 소통은 호르몬 및 신경전달물질 결합과 신호 전달에 필수적인 조골세포 유사 세포의 수용체 발현에도 영향을 미치는 요인입니다. 몇 년 전, Schirrmacher는 비타민 D, 17β-에스트라디올(17β-E2), 신경전달물질인 혈관활성 장펩티드(VIP), 그리고 흥분성 아미노산인 글루타메이트(Glu)로 자극한 후 쥐 조골세포 유사 세포의 간극연접에서 전기적 연결을 분석했습니다. 그들은 앞서 언급한 호르몬에 노출되었을 때 전기적 연결 반응이 세포 쌍마다 특이적이라는 것을 발견했습니다. 특히, 비타민 D는 일부 세포 쌍에서는 연결을 증가시켰지만 다른 세포 쌍에서는 그렇지 않았습니다[ 106 ]. 세포 수준에서 비타민 D의 다면적인 작용을 고려할 때, 비타민 D는 세포 간 소통에도 영향을 미칠 가능성이 있으며, 이 주제를 더 잘 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

 

4.9. 비타민 D와 만성 염증

 

비타민 D는 면역 세포에 널리 분포된 VDR과 비타민 D 대사 전구체를 활성 형태로 전환하는 고유한 능력으로 인해 선천적 및 적응 면역 반응에 영향을 미치며, 염증 부위에서 활성 비타민 D 농도의 자율적 조절을 가능하게 합니다[ 107 ]. 여러 전임상 및 역학 연구에서 비타민 D와 만성 염증 사이의 역관계가 확인되었지만, 비타민 D 보충이 경미한 염증에 미치는 영향을 다룬 중재 연구 결과는 일관되지 않습니다. 실제로 비타민 D 보충은 당뇨병[ 108 ], 정신 질환[ 109 ], 다낭성 난소 증후군[ 110 ], 진행성 신장 질환[ 111 ] 환자에서 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP)을 감소시키고, 당뇨병 환자에서 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 감소시킵니다[ 112 ]. 그러나 메타분석과 무작위 대조 시험(RCT)에 대한 체계적인 검토 결과, 다양한 용량의 비타민 D3 보충이 전신 염증의 바이오마커에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으며, 낮은 비타민 D 상태는 질병의 원인이 아니라 결과라는 가설이 제기되었습니다[ 113 ]. VITAL 연구는 암과 심혈관 질환의 1차 예방을 목표로 55세 이상 여성과 50세 이상 남성 25,871명을 대상으로 평균 5.3년의 치료 기간으로 진행되었습니다. 이 연구는 n -3 지방산 병용 여부와 관계없이 비타민 D 보충(2000 IU/일)이 2년 차에 hs-CRP를 19% 감소시키는 것을 확인했지만, 4년 차에는 감소 효과가 약화되었습니다. 다른 염증성 바이오마커(IL-6, IL-10 및 TNF-α)는 2년 또는 4년 동안 크게 변화하지 않았으며, 비타민 D3를 포함하거나 포함하지 않은 n -3 지방산은 두 시점 모두에서 이러한 바이오마커에 큰 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 저자들은 비타민 D 보충이 만성 염증 과정, 전신 염증 및 자가면역 질환 진행을 조절하는 데 잠재적인 역할을 한다는 것을 부분적으로 확인했습니다[ 114 ].

 

4.10. 비타민 D와 장내 미생물 불균형

 

장내 미생물 불균형과 장내 미생물 기능 장애는 여러 요인의 상호 작용으로 발생할 수 있으며, 만성 염증은 이러한 불균형을 유발하는 주요 원인 중 하나입니다. HIV-1 감염은 비타민 D가 장내 미생물 불균형에 대응하는 것으로 보이는 만성 질환의 한 예입니다. 실제로 HIV-1 감염 환자는 손상된 장 점막 장벽을 통해 이동하는 지질다당류(LPS)와 미생물 생성물에 의해 유발되는 지속적인 면역 활성화가 특징입니다. 이들은 종종 비타민 D 결핍증을 보이며, 그 결과 장내 미생물 불균형이 동반되는 것으로 알려져 있습니다. 비타민 D의 면역 조절 기능은 항균 펩타이드 LL-37의 유도를 통해 발휘되는 것으로 보이며, 이는 자가포식 활성화, HIV-1 전사 억제 및 병원균 사멸을 통해 보호 효과를 나타냅니다[ 115 ]. 또한, 전임상 및 임상 연구에서는 비타민 D가 상피 세포의 치밀 연접을 안정화하고 장내 미생물총 구성을 조절하며 염증 유발 장내 세균을 감소시키는 데 잠재적인 역할을 한다는 것이 입증되었습니다. 이러한 전제를 바탕으로 Missalidis 등은 비타민 D 또는 페닐부티레이트(PBA)가 미생물총 구성, 대사산물 생성 및 면역 활성화에 대한 조절 작용을 하는지 평가했습니다. 그 결과, 비타민 D와 PBA 보충제는 비타민 D 수치를 증가시켰지만, 순환 항균 펩타이드 LL-37의 유의미한 개선이나 미생물총에 대한 실질적인 영향은 없었습니다[ 115 ]. 장내 미생물 불균형과 관련된 또 다른 만성 염증성 질환은 골관절염(OA)입니다. 미생물총 기능 장애가 LPS를 통해 만성적인 저등급 전신 염증을 유발할 수 있고, 저등급 염증이 있는 OA 환자에서 LPS가 증가한다는 점을 고려하여 Ramasamy 등은 다음과 같은 연구를 진행했습니다. 본 연구에서는 미생물군, 무릎 골관절염(KOA) 및 비타민 D 수치 간의 상호작용을 평가하는 예비 연구를 수행하여 궁극적으로 비타민 D 결핍이 미생물군 기능 장애와 관련이 있는지 여부를 규명하고자 하였다. 연구 대상자 코호트에서 정상 대조군과 비교하여 비타민 D 결핍 환자에서 특정 박테리아가 확인되었고, 비타민 D 결핍이 있는 KOA 환자에서는 비타민 D 결핍이 없는 KOA 환자에서는 확인되지 않은 특정 박테리아 종이 나타났다. 이는 KOA 상태에 따라 비타민 D가 장내 미생물군에 영향을 미칠 수 있으며, 비타민 D 결핍 환자에서는 KOA 상태가 미생물군에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 그러나 비타민 D 결핍이 있는 KOA 그룹에서는 KOA 또는 비타민 D 결핍의 핵심 박테리아가 확인되지 않아 미생물 불균형에서 두 질환 간의 상호작용 가능성을 시사한다[ 116].다양한 만성 질환 환자의 장내 미생물 구성에 대한 비타민 D 보충의 잠재적 역할과 관련하여 Kanhere M 등은 비타민 D 결핍증(VDD) 및 낭포성 섬유증 환자의 장내 미생물 구성이 정상 비타민 D 수치를 가진 환자와 다르다는 것을 보여주었습니다. 특히, VDD 환자의 미생물 군집에서 잠재적으로 병원성인 종이 확인되었습니다. 또한, 비타민 D 결핍증 환자에서 비타민 D 보충 후 위약군에 비해 세균 종의 유익한 변화가 관찰되었습니다[ 117 ]. 건강한 사람의 장내 미생물에 대한 비타민 D 보충의 효과도 연구되었습니다. Singh 등은 무작위 대조 시험(RCT)에서 비타민 D 보충 후 건강 증진에 도움이 되는 장내 프로바이오틱스가 유의미하게 증가했음을 보여주었습니다[ 118 ]. 이러한 결과는 비타민 D 보충이 장내 미생물 건강에 잠재적으로 유익한 역할을 할 수 있음을 뒷받침합니다. 비타민 D가 여러 만성 염증성 질환과 관련되어 있고, 경미한 만성 염증이 전반적인 건강에 부정적인 영향을 미친다는 점을 고려할 때, 적절한 비타민 D 섭취는 매우 중요합니다.

 

표 1. 비타민 D 보충이 노화의 주요 징후에 미치는 영향을 보고한 임상 연구.

 

 

 

5. 논의 및 향후 전망

 

노화는 복잡하고 다인성적인 과정으로, 장기 기능의 점진적인 저하를 특징으로 하며, 이는 허약함과 노화 관련 질병에 대한 감수성 증가로 이어집니다. 수년간의 연구를 통해 노화 과정에서 각 특징의 중요성이 입증되었지만, 최근 상당한 증거들은 이러한 특징들이 독립적으로 작용하는 것이 아니라 복잡하게 상호 연결되어 있음을 시사합니다. 노화 특징은 개별적으로 또는 시너지 효과를 통해 분자 및 세포 손상을 유발하고, 잠재적으로 노화 관련 질병의 발병을 시작하거나 가속화하는 상호 연결된 생물학적 메커니즘의 집합입니다. 노화 특징 간의 상호 연결성은 노화를 전체론적으로 고려하고 생물학적 및 표현형적 변화를 통합적으로 조사하여 궁극적으로 장기 질환으로 이어지는 잠재적인 작용인자, 길항인자 및 조절인자를 규명해야 할 필요성을 강조합니다. 현재 우리는 노화 특징 간의 상호 작용이 정상적 또는 병리적 노화에 미치는 영향이나 특징들 간에 가능한 위계 관계가 존재하는지 여부에 대해 확실히 알지 못합니다. 또한, 이러한 상호작용이 보상 메커니즘을 압도할 수 있는 임계점이 존재하는지 여부도 조사해야 합니다[ 15 ]. 역학적 시나리오와 이용 가능한 과학 기술적 성과를 고려할 때, 완전성에서 손상으로, 활력에서 허약함으로 이어지는 역동적인 연속체 속에서 생물학적 단계에서 임상적 단계로 연구 방향을 전환하고 통합하는 것이 중요해 보이며, 궁극적인 목표는 가치 있는 수명을 연장하는 것입니다. 이러한 관점에서, 노화의 특징을 조절할 수 있는 잠재력을 가진 다양한 표적 중재의 효능을 탐색하고, 그것이 신체의 전반적인 항상성과 기능에 미치는 영향을 검증하는 것이 우선시되어야 합니다. 실제로, 노화의 특징은 건강한 노화 연구 및 중재에서 다루고 이해해야 할 중요한 이정표가 될 수 있으며, 이를 통해 전임상 단계에서 임상 단계로의 전환을 이끌어낼 수 있을 것입니다.

 

활발한 장수를 장려하는 관점에서, 비타민 D 결핍이 근골격계 건강, 특히 낙상, 골절, 운동 장애에 미치는 악영향을 뒷받침하는 강력한 증거들이 있습니다. 비타민 D는 근골격계에 미치는 영향 외에도 다양한 세포 유형과 여러 세포층에서 VDR(비타민 D 수용체) 관련으로 확인된 여러 생체 분자 메커니즘 및 경로를 조절함으로써 골격계 외적인 여러 잠재적 작용을 나타낼 수 있습니다. 이러한 생체 분자 메커니즘 중 노화의 특징은 비타민 D가 노화 및 노화 관련 질환의 발생과 진행에 미치는 조절 효과 또는 인과 효과를 규명하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 비타민 D는 유전적 및 비유전적 경로를 통해 노화의 여러 특징을 조절하고 영향을 미치는 것으로 보이며, 후성유전적 변화를 활성화하거나 세포 환경에 영향을 줌으로써 직간접적으로 그 발현에 영향을 미칩니다. 이용 가능한 임상 연구를 바탕으로, 비타민 D가 유전체 안정성에 기여할 수 있지만 텔로미어 길이에 영향을 미치지는 않는 것으로 결론지을 수 있습니다. 다만 일부 연구 결과는 비만인 사람에서 비타민 D가 텔로머라제 활성에 대한 보호 역할을 한다는 것을 뒷받침합니다. 고무적인 증거는 비타민 D의 후성유전학적 효과를 지지하며, 이는 성인, 유아 및 그 어머니의 DNA 손상을 조절하고 완화할 수 있습니다. 또한, 일부 증거는 비타민 D가 노화 및 관련 SASP를 조절하는 데 보호 역할을 한다는 것을 뒷받침하지만, 장기적으로 만성 염증을 낮추는 비타민 D의 능력과 세포 간 소통 개선에 대한 연구는 아직 진행 중입니다. 칼슘 또한 생체 내 노화의 잠재적 조절자로 인식되며 상처 치유, 세포 이동 및 침입, 인슐린 민감도와 같은 노화와 관련된 여러 과정에서 중요한 역할을 합니다[ 119 ]. 이는 칼슘과 노화가 여러 맥락에서 기능적으로 연결될 수 있음을 시사합니다[ 120 ]. 현재까지 비타민 D가 줄기세포 고갈을 완화하는 데 영향을 미친다는 증거는 없지만, 비타민 D가 줄기세포 주입의 활력과 효능을 조절할 가능성이 있어 보입니다. 그러나 이러한 접근법의 참신성과 논쟁을 고려하여 결과를 해석할 때는 신중해야 합니다. 특히 임상 연구에서는 비타민 D 보충이 장내 미생물 불균형을 개선하고 장내 미생물 건강 회복을 촉진하며 다양한 건강상의 이점을 제공할 수 있다는 가능성을 뒷받침하고 있습니다.

 

비타민 D 보충이 인간 수명 연장에 도움이 되는 전략으로 주목받고 있으며, 노화의 주요 징후를 조절하는 데 잠재적 효과가 있다는 일부 연구 결과가 있음에도 불구하고, 기초 연구를 임상에 적용하기까지는 아직 갈 길이 멉니다. 몇몇 예외를 제외하고, 대부분의 인체 연구는 질병 모델이나 특정 인구 집단을 대상으로 비타민 D 보충이 노화의 단일 징후에 미치는 영향을 조사했으며, 주로 염증 관련 변화에 초점을 맞추고 다른 노화 징후나 기능적, 생물학적 지표와의 상관관계는 탐구하지 않았습니다. 따라서 현재까지의 연구 결과로는 노화 징후를 조절하는 데 최적의 비타민 D 복용량이나 비타민 D 보충이 노화 관련 생물학적 요인을 조절하는 데 유용할 수 있는 연령(연령 또는 기능적 연령)을 규정하기 어렵습니다. 노화는 신체의 구조적, 기능적 성숙이 완료된 직후부터 시작되는 점진적인 과정입니다. 노화는 주로 적응적 변화로 구성되며, 시간이 지남에 따라 결핍과 손상이 축적됩니다. 그러므로 비타민 D 결핍을 예방하기 위한 조기 개입이 장기적으로 보호 효과를 가져올 수 있다고 추측할 수 있지만, 동질적인 코호트를 기반으로 한 장기 연구와 맞춤형 치료법이 필요하다.

 

실제로, 전임상 모델에서 이미 탐색된 잠재적 경로를 확인하는 인체 대상 중재 연구는 거의 없습니다. 지금까지 수행된 인체 연구는 주로 횡단 연구였으며, 소수의 종단 연구는 규모가 너무 작거나 추적 기간이 짧거나 단일 생분자 메커니즘에만 초점을 맞추어 명확한 결과를 얻거나 전반적인 세포 및 병태생리학적 변화에 대한 폭넓은 관점을 제공하지 못했습니다. 더욱이, 문헌 간의 많은 불일치는 다양한 비타민 D 보충제, 다양한 복용량, 이질적인 비타민 D 기준치(심지어 알려지지 않은 경우도 있음), 주요 지표 측정 기술의 차이, 그리고 궁극적으로는 서로 다른 연구 대상 집단과 연구 목표 때문일 수 있습니다.

 

임상적 관점에서 비타민 D 결핍은 골연화증과 관련이 있으므로 모든 연령대에서 비타민 D 결핍을 예방하고 일반 인구에서 적절한 비타민 D 수치를 유지하는 데 중요한 접근법입니다. 낙상 경험이 있는 노인이나 장기 요양 시설에 거주하는 노인은 비타민 D 보충제(최소 800~1000 IU/일)를 통해 최적의 비타민 D 수치를 유지하거나 회복하는 것이 강력히 권장됩니다. 특히, 골절 위험이 높은 성인이나 노인의 경우 최적의 비타민 D 수치 유지가 더욱 중요합니다. 비타민 D 보충은 낙상 및 골절의 이차 예방을 위한 1차 치료법이며, 이러한 경우 비타민 D 보충 후 2~3개월 후에 환자의 혈중 비타민 D 농도를 측정하는 것이 좋습니다. 실제로, 비타민 D 보충을 통해 도달한 수치를 기준으로 기저 비타민 D 수치를 측정하는 것이 명확한 이점을 제공한다는 직접적인 근거는 없습니다. 반대로, 골다공증에 대한 항골흡수 또는 동화 치료를 받는 환자에서 비타민 D의 실패 또는 불충분한 보충은 문제를 더욱 악화시키고 환자를 재골절 및 사망의 높은 위험에 노출시키는 것으로 생각됩니다[ 121 ].

 

요약하자면, 비타민 D와 노화의 주요 징후들 간의 관계를 탐구하는 연구들이 점차 늘어나고 있으며, 연구 대상 집단과 설계 방식에 따라 결과는 다양하게 나타나고 있습니다. 비타민 D를 기반으로 한 잠재적 치료법 개발에 대한 고무적인 연구 결과들이 있지만, 통합적인 관점에서 그 효과를 명확히 규명하고 이러한 연구 결과의 잠재적인 임상적 의미를 확립하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.