당뇨병 치료에서 최신 인슐린 요법 - 인슐린+경구혈당강하제 병용

인슐린+경구혈당강하제 병용

일반적으로 약제의 병용요법의 잇점은, 다른 작용기전을 가지는 약제들을 함께 사용함으로써 치료효과는 높이면서 부작용은 줄이는 데에 있다. 이는 인슐린 치료에 있어서도 적용되는데, 인슐린 치료효과는 높이면서 인슐린 치료시 발생할 수 있는 저혈당 등의 부작용을 줄이기 위한 방법으로, 경구혈당강하제 병용요법이 효과적일 수 있다.

 

정상적으로, 혈당 상승시 내인성 인슐린 분비가 증가되어 혈당이 감소되고, 혈당 저하시 인슐린 분비가 감소된다. 내인성 인슐린 분비 장애가 있을 때에는 이러한 정상적인 완충작용이 저하되고, 결국 혈당 변이(glycemic variability)가 심해지게 된다. 

 

제2형 당뇨병 환자에서 내인성 인슐린 분비 장애가 있으나, 완전한 분비 장애는 아니므로, 경구혈당강하제를 사용하여 내인성 인슐린 분비를 촉진시키거나 인슐린 작용을 향상시킴으로써 혈당 완충작용을 향상시킬 수 있다.

 

I. 경구혈당강하제에 인슐린을 추가하는 방법

경구혈당강하제 치료 실패 시 인슐린 치료를 시작할 때에, 환자에 맞게 개별화하여야 하겠으나, 가장 일반적인 방법은 기저 인슐린(basal insulin)을 추가하는 방법이다. Intermediate acting insulin (NPH)을 취침 전 투여하거나, 취침전이나 아침에 insulin glargine이나 insulin detemir 같은 long acting insulin을 투여할 수 있다. 기저 인슐린으로 어느 인슐린이 좋을지에 대한 이전의 연구들에서 NPH에 비해 insulin glargine이나 insulin detemir가 저혈당 발현율이 적은 것으로 나타났다. 

ADA/EASD (American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes) 치료 알고리즘에서는 인슐린 치료 시작 시, 우선 기저 인슐린을 사용하고 혈당이 목표에 도달하지 않을 때에, 식전 rapid acting insulin을 추가하도록 하였다. 기저인슐린의 시작 용량은 10단위 또는 0.2단위/kg로 하여, 목표 공복혈당을 70-130 mg/dL로 하여 3일마다 2단위씩 증량하도록 하고, 공복혈당이 180 mg/dL 이상이면 4단위 증량하도록 하였다. 기저 인슐린 용량을 조절할 때는 목표 혈당을 환자에 맞게 개별화하여 설정해 주어야 하며, 인슐린 용량 조절 방법 및 저혈당 대처방법에 대한 교육이 필요하다. 

또한, 경구약제로 혈당 조절이 불량한 환자에서 혼합형 인슐린(premixed insulin), 식사시 인슐린(prandial insulin)으로 인슐린 치료를 시작하는 것도 고려할 수 있다. 혼합형 인슐린 시작시 10단위로 시작하여, 공복혈당에 따라 2-6단위를 증량하여 조정하고, 주사 총량이 30단위를 넘어가면 반으로 나누어 2회 주사할 수 있으며, 2회 주사시 인슐린 감수성 개선제는 유지하나, 인슐린 분비촉진제나 alpha-glucosidase inhibitor는 중단한다. 식전 인슐린(prandial insulin)은 매 식전 4단위로 시작하여, 1-2단위씩 증감한다.

한편, 경구혈당강하제로 치료하던 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 치료로 시작할 때에 복용중이던 경구혈당강하제를 어떻게 조정하는 것이 좋을것인가에 대해 연구가 있어 왔다(Table 1). 대표적인 약은 Metformin으로서, 여러 연구 결과, 최대용량의 경구혈당강하제로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 치료를 시작할 때에, 위약군에 비해 metfomin 유지했던 군에서 체중 증가가 적고, 인슐린 요구량이 감소하고, 혈당 조절 상태가 향상되었다. 

 

Sulfonylurea에 대한 연구는 다소 일관되지 않은 결과를 보여, sulfonylurea를 유지했던 군에서 당화혈색소의 감소를 보이지 않았던 연구도 있으나, 인슐린 요구량 감소 효과를 고려한다면, 인슐린 추가 시 sulfonylurea를 유지할 수 있겠으며, 이때에 sulfonylurea용량을 50% 감량할 수 있다. 

▲ Table 1. Studies comparing combination treatment regimens with Insulin to insulin alone in insulin-na?ve type 2 diabetic patients. 　Modified from reference 2.

II. 인슐린과의 병용치료에 적절한 경구약제

인슐린 치료를 하는 환자에 경구혈당강하제를 병용할 때에, 혈당 조절 면이나 체중 조절 면에서 도움이 된다는 연구 결과가 많이 있으며, 구체적으로, Metfomin 병용 투여, sulfonylurea 병용 투여, metformin 및 sulfonylurea 병용 투여, α-glucosidase inhibitor 병용 투여, thiazolidinedione (TZD) 병용 투여, DPP 4 inhibitor 병용투여 등에 대한 연구가 있었다(Table 2).

우선 metformin 병용 투여시 혈당 조절이 향상되고, 체중 증가가 감소하고, 저혈당 발현율이 감소하는 것으로 나타난 연구들이 많이 있다. 인슐린에 metformin을 추가할 때 당화혈색소 0.74-2.5% 감소를 기대할 수 있고, 인슐린 요구량이 30% 정도 감소할 수 있다. 

 

Sulfonylurea 병용 투여에 관한 연구 결과는 일관적이지 않은데, 16개의 위약 대조군 무작위 배정 임상시험을 메타분석한 결과에서는, insulin과 sulfonylurea 병용 투여군이 insulin 단독 투여군보다 공복혈당 및 당화혈색소가 더 낮았고, 인슐린 요구량이 감소하였으며, 내인성 인슐린 분비가 더 증가하고, 더 비용-효과적인 것으로 나타났다. 그러나, sulfonylurea 병용 시 체중증가와 저혈당의 위험은 증가하는 것으로 나타났다. 

 

인슐린과 alpha-glucosidase inhibitor 병용요법의 효과에 대해서는, 인슐린 투여에도 혈당 조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨병 환자에서 acarbose를 추가한 24주의 무작위 대조 연구 결과, 병용요법 군에서 당화혈색소가 0.69% 감소하였고, 식후 혈당과 식후 중성지방이 감소하였다. 그러나 위장관 부작용은 acarbose와 인슐린 병용요법 군에서 많았다. 

TZD-인슐린 병합요법을 통해 혈당 조절이 개선되고, 인슐린 요구량이 감소하며, 지질계수의 향상을 기대할 수 있는 것으로 보고되었으나, 울혈성 심부전과 심근허혈의 위험성 증가에 대한 우려로, 최근 rosiglitazone과 인슐린 병용요법은 권장되지 않는 것으로 바뀌었다. Glinide계열의 약제의 경우, 일관적인 연구결과를 보이지는 않으나, Repaglinide를 NPH 치료 중인 제2형 당뇨병환자에게 추가하였을 때에 당화혈색소가 감소되었다는 보고가 있다. 

 

Insulin에 24주간 sitaglipitin을 추가한 연구에서는 위약군에 비해 당화혈색소가 0.6% 감소했으나, 저혈당이 증가했고, insulin 24주간 vildagliptin을 추가한 또다른 연구에서는 위약군에 비해 당화혈색소가 감소하고, 저혈당도 적었다.

결론적으로, 인슐린과 경구혈당강하제의 병용요법이 효과적인 혈당 조절에 도움이 되며, 혈당 감소 효과, 저혈당 발생, 체중변화에 대한 효과, 비용 등을 고려하여 병용할 적절한 경구혈당강하제를 선택해야 한다.

　

참고문헌

1. Riddle MC. Combined Therapy With Insulin Plus Oral Agents: Is There Any Advantage? An argument in favor. Diabetes Care 2008;31:S125-S130.

2. Yki-Ja¨rvinen H. Combination Therapies With Insulin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001;24:758-67.

3. Yki-J?rvinen H, Kauppinen-M?kelin R, Tiikkainen M, V?h?talo M, Virtamo H, Nikkil? K, Tulokas T, Hulme S, Hardy K, McNulty S, H?nninen J, Lev?nen H, Lahdenper? S, Lehtonen R, Ryysy L. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442-51. 

4. Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez Ravn G, Clauson P, Home P. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1269-74.

5. Wulffel? MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:2133-40.

6. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials. Arch Intern Med 1996;156:259-64.

7. Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Hoogwerf BJ, Hunt JA. A double-blind placebo controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes. Diabetes Care 1995;18:928-32.

8. Mattoo V, Eckland D, Widel M, Duran S, Fajardo C, Strand J, Knight D, Grossman L, Oakley D, Tan M, H6E-MC-GLAT study group. Metabolic effects of pioglitazone in combination with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus whose disease is not adequately controlled with insulin therapy: results of a six-month, randomized, double-blind, prospective, multicenter, parallel-group study. Clin Ther. 2005;27:554-67.

9. de Luis DA, Aller R, Cuellar L, Terroba C, Ovalle H, Izaola O, Romero E. Effect of repaglinide addition to NPH insulin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1844-5.

10. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes: Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203.

11. Riddle MC. Timely initiation of basal insulin. Am J Med 2004;116(Suppl 3A):3S?9S.

출처 : 후생신보  http://www.whosaeng.com/