당뇨병 치료에서 최신 인슐린 요법 - 조기인슐린요법

조기인슐린요법

당뇨병은 고혈당 자체보다 고혈당에 의한 만성 합병증으로 인해 환자와 사회에 많은 고통과 부담을 주는 대사질환이다. 만성합병증 특히 미세혈관합병증인 당뇨병성 신증, 신경병증, 망막증 예방과 진행 억제를 위해서 혈당 조절은 필수적이다. 혈당 조절에 있어 약물 사용은 인슐린이 주사제라는 제한점으로 인해 먼저 경구혈당 강하제를 투여하고 나중에 인슐린 치료가 시작되는 경향이 많다. 

 

그러나 최근 조기 인슐린 투여의 장점이 속속 보고되면서 인슐린 치료에 대한 의사나 환자의 인식이 변해가고 있다. 최근 미국과 유럽 당뇨병 학회에서 발표한 인슐린 치료 제시 안을 보면 생활습관 교정에 더불어 메포민을 투여하고, 이 방법이 당화 혈색소를 7% 미만으로 낮추지 못하면 바로 기저 인슐린 사용을 권하고 있다. 본 란에서는 이런 조기 인슐린 사용의 장 단점을 알아보고 실제 임상에서 어떻게 적용할 것인가에 대해 토론해 보고자 한다.

1. 조기 인슐린 사용의 장점

당뇨병을 처음 진단받았으나 고혈당이 심한 경우 인슐린 단기간 사용으로 혈당이 조절되고 경구약제로 바꾸는 경험을 많이 한다. 이는 고혈당에 의한 췌장의 당독성, 지방독성 등이 혈당이 정상화 되면서 좋아지고 이로 인해 췌장 기능이 회복되어 경구약제로 전환 후에도 일정기간 목표혈당을 유지시키는 기전으로 알려져 있다. 

 

이런 결과들은 당뇨병 초기 환자에서 2~3주 정도의 단기간 강화 인슐린 요법으로 향후 당뇨병 진행에 어떤 영향을 미치는 지에 대한 여러 연구로 이어졌다. 단기간의 인슐린 강화 치료는 인슐린을 끊고 식이 요법만으로 유지를 시켜도 42~69%의 환자에서 약물 사용이 필요 없는 관해에 도달하고 있음을 확인하였고 이는 베타세포의 기능호전과 관련이 있었다. 왕 등의 중국인 초기 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 시행한 비슷한 디자인의 대규모 연구는 좀더 극명한 결과를 보여준다. 

 

인슐린 펌프나 다회 주사를 이용한 강화 인슐린 요법으로 치료한 군과 경구 혈당약으로 혈당을 조절한 군 간의 1년 후 성적을 보았을 때 관해율이 51% (펌프군), 45%(다회요법 군), 27%(경구혈당제 군)로 인슐린을 사용한 군에서 유의하게 관해율이 높음을 알 수 있었다. 이러한 결과들은 인슐린이 혈당 강하 효과를 통한 베타세포 기능 호전 이외에도 당뇨병 자연 경과에 영향을 주는 부가적인 잇점 (예: 염증 억제 작용)이 있다는 것을 시사한다. 

 

조기 인슐린 사용 (특히 기저인슐린)은 용량 의존적으로 혈당을 낮추므로 혈당 저하 정도가 예측이 가능하여 쉽게 공복혈당 및 당화 혈색소를 목표에 도달시킬 수 있는 장점이 있다. 그리고 다른 약제에 비해 부작용이 많지 않고 약제를 못 견디는 (intolerance) 사람이 없다는 장점이 있다. 이와 같은 혈당 조절에 대한 효과 이외에도 인슐린은 지질분해, 유리지방산 농도를 감소시켜 지방 독성을 줄이고 인슐린 분비와 인슐린 활성을 증가 시킨다. 

 

지단백 대사에도 영향을 주어 저밀도 지단백 콜레스테롤, 중성지방은 감소시키고 고밀도 지단백 콜레스테롤은 증가시킨다. 또한 내피세포에서 산화질소 합성을 증가시켜 당뇨병에서 흔하게 발생하는 내피세포 기능을 향상시킨다. 이상을 종합해 보면 조기 인슐린 사용은 혈당 강하 효과와 혈당 이외의 지질 대사 및 내피세포 기능에 좋은 영향을 미쳐 베타세포 기능을 향상시키고 심혈관 질환 위험도를 낮추는 장점이 있다.

2. 조기 인슐린 사용의 단점

전술한 바와 같은 많은 장점 들은 비교적 단기간의 자료이거나 실험실적인 결과들로써, 조기 인슐린 사용의 장기간의 성적에 대하서는 아직 논란이 많다. 우리가 혈당을 조절하는 가장 중요한 이유인 미세혈관 합병증 예방이나 대 혈관 합병증 예방 측면에서 인슐린 사용은 다른 치료 방법에 비해 월등한 결과를 보여주지 못하고 있다. 

 

철저한 혈당조절로 미세 합병증 예방 효과를 보여준 가장 근간이 되는 연구인 UKPDS 결과를 보면, 당화혈색소 1% 감소 당 미세혈관 합병증이 37%씩 감소하였지만 혈당 감소 이외에 치료 방법 (인슐린 치료, 메포민 치료, 설폰요소제 치료)에 따른 차이는 없었다. 게다가 혈당 목표 (A1c <7%) 도달율도 3년 47%, 6년 28%, 9년 28%로 인슐린 치료 군이나 설폰요소제 치료 군에서 차이가 없었다. 이는 만성적인 인슐린 사용이 목표 혈당 유지 기간을 더 늘이지 못함을 반증한다. 

 

대혈관 합병증 예방 측면에서도 UKPDS 연구, 급성심근경색 환자를 대상으로 한 DIGAMI 2 연구, tobutamide의 심혈관 사망 위험 증가로 조기 종료된 University Group Diabetes Program (UGPD) 연구 등을 보았을 때 인슐린의 조기 사용이 심혈관 질환 예방에 우월하다는 연구가 없다.

 

장기간의 인슐린 사용은 여러 부작용을 일으키게 되는데 그 첫번째가 저혈당과 그로 인한 사망률 증가이다. UKPDS 결과를 보면 인슐린 사용한 군은 설폰요소제 사용 군보다 저혈당 빈도가 2-3배 높고 이는 인슐린 사용기간이 길수록 빈도가 증가함을 보여주었다. 

 

최근 발표된 ACCORD, VADT, ADVANCE, 중환자 대상의 NICE-SUGAR 연구 등을 보면 인슐린을 이용한 철저한 혈당 조절은 저혈당 빈도를 높이고, 저혈당 빈도의 증가는 사망률 증가와 관련이 있음을 보고하고 있다. 

 

인슐린 치료의 또 다른 단점의 하나는 체중 증가이다. 인슐린 사용 후 체중증가는 혈당 조절 정도, 인슐린 치료 기간, 인슐린의 종류에 따라 다르다. 4-T 연구 결과를 보면 당화혈색소 1% 감소당 약 5kg의 체중 증가가 있었고, ACCORD 연구에서는 3.5년 동안 철저한 혈당 조절 군의 28%가 10kg 이상의 체중 증가가 있었다. 이런 체중증가가 당뇨병 치료와 합병증에 어떤 영향을 미치는 지에 대한 추적 연구는 없지만 체중증가 (특히 복부 내장지방 증가)는 심혈관 질환 발생에 나쁜 영향을 미칠 수 있음을 암시한다. 마지막으로 최근 몇몇 역학 연구에서 보고된 암 발생 위험의 증가이다. 당뇨병에서 인슐린 저항성에 의한 고 인슐린 혈증은 대장암 발생과 관련이 있음이 알려져 있다. 

 

당뇨병 진행과 더불어 내부분비 인슐린은 감소하지만 외부 인슐린 주사로 인한 고 인슐린 혈증을 암 발생에 여전한 위험이 된다. 양 등의 24,918명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 후향적 연구 결과를 보면, 1년 이상 인슐린 사용한 사람이 사용하지 않은 사람에 비해 대장-직장암 발생 위험이 2.1배 증가하고 5년 이상 사용한 경우 4.7배 증가한다고 보고하고 있다 (그림). 그러나 암 관련성 연구들은 대부분이 후향성 연구로 인과 관계 해석에 주의를 요한다.

▲ The relative risk of colorectal cancer in relation to the duration of insulin therapy in type 2 diabetes. Adapted from Yang et al.

3. 결론

이상으로 조기 인슐린 사용의 장 단점에 대해 살펴보았다. 조기 인슐린 사용의 췌장베타세포 기능향상과 다른 대사 지표 호전에 대한 장점과 장기간 사용으로 인한 저혈당, 체중증가, 암발생 위험 등의 단점 등의 결과들은 단기간 연구 또는 후향적 연구 들에 의한 결과들로 실제 임상적응에는 각 환자에 따라 개별화 해야 한다. 현재 진행 중에 있는 The Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention (ORIGIN) 결과가 나오면 조기 인슐린 요법에 대한 좀더 명확한 지침을 가질 수 있을 것으로 생각한다.

출처 : 후생신보  http://www.whosaeng.com/